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获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识(2015年版)
中华血液学杂志, 2015,36(05): 363-366. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.05.002
摘要
引用本文: 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组. 获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识(2015年版) [J]. 中华血液学杂志,2015,36( 5 ): 363-366. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.05.002
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为进一步提高我国纯红细胞再生障碍(Pure red cell aplasia, PRCA)的诊治水平,中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组在广泛征求国内多位专家意见的基础上,达成以下我国获得性PRCA诊断与治疗专家共识。

一、PRCA定义及发病机制

PRCA是一种以正细胞正色素贫血、网织红细胞减低和骨髓幼红细胞显著减少或缺如为特征的综合征,包括先天性PRCA (Diamond- Blackfan贫血,DBA)和获得性PRCA。

DBA是由核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常,为红细胞内源性生成缺陷所致,多在出生后1年内发病,约1/3合并先天畸形。获得性PRCA又可分为原发性和继发性,原发性PRCA可能与自身免疫有关,也可见于白血病前期,大多数为特发性,无确切诱因。继发性PRCA常继发于不同疾病,机制复杂,尚不十分明确(表1)。

表1

获得性纯红细胞再生障碍病因和分类

表1

获得性纯红细胞再生障碍病因和分类

原发性
特发性
自身免疫性
白血病前期
继发性
胸腺瘤
血液系统肿瘤
慢性淋巴细胞白血病
大颗粒淋巴细胞白血病
非霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤
多发性骨髓瘤
巨球蛋白血症
慢性髓性白血病
骨髓纤维化
原发性血小板增多症
急性淋巴细胞白血病
实体肿瘤
病毒、细菌感染
细小病毒B19感染
HIV感染
成人T细胞白血病-淋巴瘤病毒感染
EBV感染
肝炎病毒感染
腮腺炎病毒感染
CMV感染
致不典型肺炎的各种病原微生物(冠状病毒、支原体、衣原体或军团菌等)感染
脑膜炎球菌感染
链球菌感染
利什曼菌感染
慢性溶血性贫血
结缔组织病
甲状腺功能减退症
药物和化学品
妊娠
严重肾功能衰竭
严重营养不良
重组红细胞生成素(EPO)治疗产生EPO抗体
造血干细胞移植
放疗
二、获得性PRCA的诊断建议
(一)病史采集

1.既往基础疾病:感染、结缔组织病、肾功能衰竭、肿瘤、慢性溶血性贫血、胸腺瘤、血液系统肿瘤等。

2.用药史:氯霉素、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、红细胞生成素(EPO)等。

3.化学品接触史。

4.有无妊娠。

5.有无营养不良。

(二)实验室检查

1.血常规:红细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞百分比;白细胞计数及分类、血小板计数;血细胞涂片等。

2.肝肾功能、电解质。

3.血清EPO水平、EPO抗体检测:EPO相关PRCA患者血清EPO水平与贫血程度呈负相关。原发性PRCA多与异常免疫有关,自身抗体作用于定向干细胞或EPO受体上,或原发产生EPO的自身抗体。部分患者血清IgG水平升高。

4.结缔组织病相关抗体检测:至少包括ANA、ENA、dsDNA、RF、ASO等筛查。

5.甲状腺功能检查。

6.病毒学检测:包括细小病毒B19、肝炎病毒、EBV、HIV、成人T细胞白血病-淋巴瘤病毒、CMV等。

7.血清肿瘤标志物检测:获得性PRCA可继发于血液系统恶性肿瘤及多种实体肿瘤。

8.铁代谢相关指标测定:血清铁、总铁结合力、不饱和铁结合力、转铁蛋白及铁蛋白水平。

9.血清叶酸、维生素B12水平测定。

10.溶血相关检查:酸溶血试验(Ham试验)及抗人球蛋白试验(Coombs试验),尿含铁血黄素试验(尿Rous试验),锚链蛋白等检测,以及各种先天性溶血性贫血的相关检查。

11.骨髓涂片:分析造血组织增生程度,粒、红、淋巴细胞形态和各阶段比例,巨核细胞数目和形态,小粒造血细胞面积,是否有异常细胞等。

12.骨髓细胞组织化学染色:包括碱性磷酸酶阳性率及积分、有核红细胞糖原染色、铁染色。

13.骨髓活检:至少取2 cm骨髓组织(髂骨)标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布情况,以及是否存在异常细胞骨髓浸润、骨髓纤维化等,如有异常发现必要时行免疫组化染色。

14.流式细胞术检测:获得性PRCA常继发于其他血液系统疾病,包括慢性淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病(LGLL)、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化、原发性血小板增多症、急性淋巴细胞白血病等,根据具体情况进行必要的流式细胞术免疫分型检测,以排除上述疾病。

15. T细胞受体重排、免疫球蛋白重链重排:排除T/B淋巴细胞克隆增殖性疾病。

16.细胞遗传学检查:G显带核型分析、必要时做荧光原位杂交(FISH)以及遗传性疾病筛查。

17.分子遗传学检查:对于MDS的各种常见基因突变类型进行检测。

18.影像学检查:包括B超、CT、磁共振等,目的在于发现胸腺瘤、血液系统肿瘤及其他实体瘤存在的证据。

(三)国内获得性PRCA诊断标准

1.临床表现

(1)有贫血症状和体征,如心悸、气短、苍白等。

(2)无出血、无发热。

(3)无肝脾肿大。

2.实验室检查:(1)血常规:血红蛋白低于正常值(男性<120 g/L,女性<110 g/L);网织红细胞<1%,绝对值减少;白细胞计数及血小板计数均在正常范围内(少数患者可有轻度的白细胞或血小板减少);白细胞分类正常,红细胞及血小板形态正常。

(2)血细胞比容较正常减少。

(3)红细胞平均体积(MCV)、红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)在正常范围内。

(4)骨髓象:骨髓红细胞系统各阶段显著低于正常值。幼稚红细胞应少于5%,粒系及巨核系的各阶段在正常范围内。红系严重减少时,粒系的百分比相对增加,但各阶段比例正常。个别患者的巨核细胞可以增多,三系细胞无病态造血,罕有遗传学异常,无髓外造血。

(5) Ham试验及Coombs试验阴性,尿Rous试验阴性(频繁输血者Rous试验可阳性),无PNH克隆。血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。有些患者IgG增加。

3.部分患者有胸腺瘤。有些继发患者发病前有氯霉素或苯等接触史,有的患者合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)或其他血液病(如慢性淋巴细胞白血病)。

4.先天性患者发病早,可伴先天畸形,父母常为近亲结婚。

5.个别MDS患者以PRCA为最初表现,染色体(如5号染色体)核型异常。儿童患者应注意与急性淋巴细胞白血病前期鉴别(该病通常先表现为"急性红系造血停滞",2~3个月后发生急性淋巴细胞白血病)。

(四)EPO相关PRCA

长期应用重组人EPO (rhEPO)可导致患者体内产生抗EPO抗体,它既针对外源性EPO,也针对内源性EPO,最终导致红细胞生成障碍。其诊断标准为:①rhEPO治疗4周以上,在rhEPO剂量不变或增加的情况下,突然出现血红蛋白每周下降5~10 g/L,或每周需要输注1~2个单位的红细胞才能维持血红蛋白水平;②网织红细胞绝对值<10×109/L,而白细胞计数及血小板计数正常;③骨髓涂片可见红系严重增生不良,幼红细胞<5%;④抗EPO抗体检测阳性。

三、获得性PRCA的治疗建议
(一)治本治疗
1.免疫抑制治疗:

(1)皮质激素(CS):CS是目前治疗获得性PRCA的首选药物,特别是对于年轻患者,有效率为30%~62%。常用剂量为泼尼松0.5~1.0 g·kg-1·d-1,至红细胞压积达到35%后逐渐减量至停用。约40%的患者4周见效,80%的患者在停药24个月内复发,但多数复发患者再次应用CS治疗仍然有效。单用CS治疗的获得性PRCA中位生存期为14年。该药常见的不良反应包括肌病、感染、高血糖、骨质疏松、消化道出血。

(2)环孢素(CsA):CsA目前被认为是获得性PRCA(特别是特发性PRCA)的一线治疗。CsA可以提高CS治疗的缓解率,降低复发率,延长无病生存期,减少成分血输注(降低铁过载、溶血、输血相关感染的发生率)。其有效率为65%~87%。由于CsA存在肾毒性,应用时应监测药物浓度和肾功能,剂量原则应个体化。

(3)细胞毒免疫抑制剂:常用的细胞毒免疫抑制剂如环磷酰胺(CTX),用于CsA禁忌或无效患者、继发于LGLL的PRCA,单用有效率为7%~20%,一般与CS联用。在白细胞、血小板允许的情况下,剂量可从小剂量开始,逐渐加量至起效或骨髓抑制发生。起效后开始减量,至红细胞压积恢复正常后3~4个月停用。其常见的不良反应包括骨髓抑制、脱发、消化道症状、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能损害、第二肿瘤。

(4)抗人胸腺/淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG):对部分获得性PRCA有效,但价格较贵,可酌情应用。

2.丙种球蛋白:

丙种球蛋白有免疫调节、中和抗体、抗感染的功效,可用于HIV、细小病毒B19等病毒感染后继发PRCA患者,也可用于应用利妥昔单抗、阿伦单抗、FK506、器官移植治疗后细小病毒B19感染的PRCA患者。大剂量丙种球蛋白冲击治疗可取得较好的疗效,但大多需要反复多疗程输注直至病毒清除。

3.单克隆抗体:

常用的单克隆抗体包括利妥昔单抗(rituximab)、达利珠单抗(daclizumab)、阿伦单抗(alemtuzumab)。利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体,可选择性地杀灭B细胞,已广泛应用于B细胞淋巴瘤及自身免疫性疾病的治疗。有文献报道该药用于其他药物治疗无效的PRCA、继发于淋巴系统恶性肿瘤的PRCA、ABO血型不合异基因造血干细胞移植后继发PRCA有效,剂量为375 mg/m2 × 4周。达利珠单抗为抗IL-2受体的单克隆抗体。IL-2受体表达在活化T细胞上,阻断IL-2受体可降低T细胞的活化与增殖。其优点为毒性小,患者耐受性好。阿伦单抗为抗CD52单克隆抗体(CD52表达在T和B淋巴细胞表面,抑制后可显著降低淋巴细胞活性),可应用于CS或CsA效果不佳者。

4.其他治疗:

(1)雄激素:雄激素可以刺激骨髓红系造血,是治疗获得性PRCA的基础用药,可与其他药物联合应用。

(2)脾切除、血浆置换、骨髓移植:有报道提出脾切除、血浆置换、骨髓移植对治疗获得性PRCA有效,但目前应用很少,仅用于其他各种治疗失败的患者。

5.EPO相关PRCA的治疗:

该病一经确诊应立即停用rhEPO,给予输血支持治疗及免疫抑制治疗。首选方案为泼尼松1 mg·kg-1·d-1联合口服CTX,其次为CsA,持续至抗体转阴。有条件者可行肾移植。

Hematide是一种合成多肽,它是一种EPO受体激动剂,可刺激红系造血,目前用来治疗慢性肾衰竭和肿瘤性贫血。Hematide与抗EPO抗体无交叉反应,因此,有可能用来治疗由抗rhEPO抗体或抗内源性EPO抗体导致的PRCA。

(二)病因治疗
1.胸腺切除术:

胸腺瘤患者获得性PRCA的发生率为5%~15%,是继发性PRCA的最常见病因。但对于继发于胸腺瘤的PRCA患者,仅仅切除胸腺是不够的,需要同时进行免疫抑制治疗。常用的药物包括CS、CsA、CTX,其中最佳方案为胸腺切除联合CsA治疗。

2.其他:

对于继发性PRCA,要注意去除病因。药物引起的PRCA,应立即停用可疑药物;病毒感染导致的PRCA,应给予抗病毒治疗;恶性肿瘤引起的PRCA,应积极治疗原发病。

(三)对症及支持治疗
1.输血:

根据报道,12%的获得性PRCA具有自限性,因此,在发病最初的1个月,可以治疗原发病同时予输血支持治疗,监测血常规变化,观察患者红系造血是否有恢复趋势。此外,输血也是获得性PRCA治疗期间的重要支持治疗手段。

2.抗感染治疗:

获得性PRCA患者长期贫血,长期应用免疫抑制剂,如CS、CsA、CTX等,容易合并感染,尤其是真菌及机会致病菌感染,应根据细菌学证据及药敏结果选择有效的抗生素。应特别注意肺孢子菌肺炎,可预防性使用磺胺类药物。

3.祛铁治疗:

获得性PRCA患者长期输血导致血清铁蛋白>1 000 μg/L时,应给予祛铁治疗。

三、获得性PRCA的疗效标准
1.基本治愈:

贫血症状消失,血红蛋白上升,男性达到120 g/L,女性达到110 g/L。白细胞计数及血小板计数正常。骨髓象恢复正常。停药随访1年以上无复发。

2.缓解:

症状消失。男性血红蛋白达到120 g/L,女性达到110 g/L。白细胞计数及血小板计数正常。骨髓象恢复正常。停药随访3个月稳定或继续进步。

3.明显进步:

症状好转,不输血。血红蛋白较治疗前增加30 g/L以上,维持3个月不下降。

4.无效:

治疗后血红蛋白不增加,或增加不到30 g/L。

执笔:付蓉

主审:邵宗鸿、张连生

参加共识讨论的专家

参加共识讨论的专家(按姓氏笔画排序):仇红霞(南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院);方美云(大连医科大学附属第一医院);王化泉(天津医科大学总医院);王小钦(复旦大学附属华山医院);王秀丽(苏州大学附属第一医院);冯建明(青海省人民医院);付蓉(天津医科大学总医院);孙汉英(华中科技大学同济医学院附属同济医院);孙慧(郑州大学第一附属医院);孙竟(南方医科大学南方医院);叶芳(山西医科大学第二医院);李静(西安交通大学医学院第一附属医院);李薇(吉林大学第一医院);李燕(新疆维吾尔自治区人民医院);刘代红(北京大学人民医院);刘红(南通大学附属医院);刘辉(卫生部北京医院);刘竞(中南大学湘雅三医院);刘欣(安徽医科大学附属省立医院);刘新月(华中科技大学同济医学院附属协和医院);任金海(河北医科大学第二医院);朱焕玲(四川大学华西医院);陈国安(南昌大学第一附属医院);陈钰(上海交通大学医学院附属瑞金医院);杜欣(广东省医学科学院、广东省人民医院);邵宗鸿(天津医科大学总医院);宋强(山东大学齐鲁医院);佟红艳(浙江大学医学院附属第一医院);张凤奎(中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院);张连生(兰州大学第二医院);金洁(浙江大学医学院附属第一医院);林圣云(浙江中医药大学附属第一医院);苗瞄(苏州大学附属第一医院);杨波(山西医科大学第二医院);周晋(哈尔滨医科大学附属第一医院);胡晓霞(第二军医大学长海医院);姚红霞(海南省人民医院);赵明峰(天津市第一中心医院);展昭民(哈尔滨血液病肿瘤研究所);韩冰(中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院);赖永榕(广西医科大学第一附属医院)

 
 
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