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短篇论著
伴继发性t(9;22)(q34;q11)的t(8;21)(q22;q22)急性髓系白血病一例报告及文献复习
中华血液学杂志, 2017,38(01): 71-72. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.01.016
摘要
引用本文: 李学梅, 王红心, 潘金兰, 等.  伴继发性t(9;22)(q34;q11)的t(8;21)(q22;q22)急性髓系白血病一例报告及文献复习 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 1 ): 71-72. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.01.016
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t(8;21)(q22;q22)是急性髓系白血病(AML)中的常见异常,2008年WHO将伴该异常的AML单独列为一种亚型[1]。而t(9;22)(q34;q11)是慢性髓性白血病(CML)的标志性染色体异常,在成人急性淋巴细胞白血病(ALL)中发生率为30%左右,在AML中少有发生。此两种异常共存比较少见,且多为CML急变,即t(9;22)(q34;q11)为原发性异常,t(8;21)(q22;q22)为继发性异常。而反之,t(8;21)(q22;q22)为原发性异常,t(9;22)(q34;q11)为继发性异常则实为罕见,迄今为止,文献报道不足10例。近来,我们发现1例t(8;21)(q22;q22)继发t(9;22)(q34;q11)异常的AML患者,并对其进行了FISH及多重PCR检测,现将结果报道如下。

病例资料

患者,女,63岁。因咳嗽、咳痰伴盗汗于2012年2月就诊。查体:中度贫血貌,无浅表淋巴结肿大,胸骨无压痛,肝脾肋缘下未触及。血常规:WBC 2.36×109/L,HGB 70 g/L,PLT 41×109/L。骨髓象:骨髓增生明显活跃,原始及早幼粒细胞0.935,中幼粒及以下阶段罕见,易见Auer小体,红系缺如,巨核细胞少见。提示AML-M2a。免疫分型:33.7%的幼稚细胞群体,CD34(+),HLA-DR(+),CD19(+),CD13(+),CD33(+),CD117(+),其余为阴性,另见52.9%的粒系细胞成熟障碍。染色体核型分析:7个细胞有单纯t(8;21)(q22;q22)异常,2个细胞同时伴有add(16)(q23)异常,1个细胞为正常核型。多重PCR检测显示仅有AML1-ETO融合基因阳性。患者确诊后行MA[米托蒽醌+阿糖胞苷(Ara-C)]方案诱导化疗,复查骨髓示完全缓解后出院。

2012年10月患者再次入院,分别予MA、DA、HA、AA、IA、EA、大剂量Ara-C、MA方案巩固化疗,并予"Ara-C、甲氨蝶呤、地塞米松"鞘注预防中枢神经系统白血病,脑脊液未见幼稚细胞。期间多次复查骨髓,均在完全缓解中,染色体核型分析为正常女性核型,FISH回顾性检测BCR-ABL融合基因阴性,流式细胞术检测微小残留病(MRD)水平为1.1×10-3

2013年11月21日予DA方案巩固化疗后复查骨髓,提示有复发趋势,MRD水平为7.4×10-3,FISH检测AML1-ETO阳性细胞13%,BCR-ABL阴性。予MHAG方案、地西他滨(DAC)+CAG方案化疗后复查骨髓示疾病未缓解。2013年12月31日再予DAC+IAG方案化疗,复查骨髓示,疾病基本缓解,MRD水平3.4×10-4,另见14.7%的幼稚细胞高表达CD34,染色体核型分析示2个细胞有单纯t(8;21)(q22;q22)异常,18个细胞为正常核型,FISH检测AML1-ETO阳性细胞19%,BCR-ABL阴性。后予DAC+IAG方案、DAC+半量IAG方案化疗,骨髓象示疾病基本缓解中。

2014年2月7日再予DAC+IAG方案化疗,复查骨髓提示AML-M2a有复发趋势。染色体核型分析发现,5个细胞有单纯t(8;21)(q22;q22)异常,5个细胞为正常核型,FISH检测AML1-ETO阳性细胞56%,BCR-ABL阴性,MRD水平2.3×10-3,25.0%的幼稚细胞高表达CD34、CD33。2014年4月24日再予DAC+IAG方案化疗,复查骨髓仍提示AML-M2a有复发趋势。染色体核型分析5个细胞除了有单纯t(8;21)(q22;q22)异常外,还出现了t(7;15)(q36;q21)和9q-异常,5个细胞为正常核型,FISH检测AML1-ETO阳性细胞62%,BCR-ABL阴性,MRD 5.4×10-4。2014年5月30日巩固化疗,复查染色体核型转为正常核型,MRD 3.4×10-3。2014年7月2日5再次巩固化疗后,复查骨髓象示疾病基本缓解,染色体核型检测2个细胞有46,XX,t(8;21)(q22;q22),9q-异常,FISH检测AML1-ETO阳性细胞9%,BCR-ABL阴性,MRD 8.0×10-3。2014年9月3日再次巩固化疗后,骨髓象示增生明显活跃,原始细胞占0.288,提示本病复发。复查染色体核型为2个细胞有46,XX,t(8;21)(q22;q22),9q-异常,FISH检测AML1-ETO阳性细胞25%,BCR-ABL阴性,MRD 7.5×10-2。2014年10月30日予中剂量Ara-C方案巩固化疗,复查染色体核型为2个细胞有46,XX,t(8;21)(q22;q22),9q-异常,FISH检测AML1-ETO阳性细胞23%,BCR-ABL阴性,MRD 4.4×10-3。2014年12月19日起予HA±E方案,骨髓示原始细胞占0.250,有核细胞增生活跃,提示本病复发后未缓解。复查染色体核型为46,XX,1p+,-2, t(7;15),t(8;21)(q22;q22)[incl]/47, XX,+? X[2]/46, XX[22]。FISH检测AML1-ETO阳性细胞34%,BCR-ABL阴性,MRD 5.3×10-3

2015年3月2日行FLAG方案末次化疗,复查骨髓象示原始粒细胞占0.760,提示本病未缓解,核型分析为46,XX,add(2)(q37),t(5;16)(q34;p12),t(7;19)(q22;p11),t(8;21)(q22;q22),t(9;22)(q34;q11)[10](图1),MRD 1.2×10-2,另见40.9%的幼稚细胞高表达CD34、CD33、HLA-DR,FISH检测AML1-ETO阳性细胞90%(图2A),BCR-ABL阳性细胞90%(图2B),多重PCR检测,AML1-ETO和BCR-ABL融合基因同时阳性,且后者为P190,对该患者进行了各种基因突变检测,均为阴性。患者化疗后并发肺部感染死亡。

图1
患者末次骨髓细胞R显带核型结果

46, XX, add(2)(q37), t(5;16)(q34;p12),t(7;19)(q22;p11), t(8;21), (q22;q22), t(9;22)(q34;q11)[10]

图1
患者末次骨髓细胞R显带核型结果
图2
患者末次骨髓细胞FISH检测结果

A:AML1-ETO融合基因阳性细胞;B:BCR-ABL融合基因阳性细胞

图2
患者末次骨髓细胞FISH检测结果
讨论及文献复习

伴t(8;21)/AML1-ETO、inv(16)/CBFB-MYH11、t(3;21)或t(12;21)等异常克隆的AML被称为CBF-AML[2]。Bacher等[3]从2 725例AML中筛选出5例t(9;22)为继发性异常病例,其中继发于t(8;21)异常者仅2例,发生率为0.7%。我们从1 259例t(8;21)AML中仅发现1例同时伴有继发性t(9;22)异常者,发生率为0.079%,远低于国外文献报道。

Chen等[4]认为Ph染色体作为继发性克隆,一般出现于疾病复发中,与疾病进展和克隆演变相关。Bacher等[3]则发现继发性t(9;22)可发生于初诊、复发甚至治疗相关性AML,因此认为继发性t(9;22)可发生于疾病的不同阶段。Dai等[5]于2012年报道了1例t(9;22)继发于inv(16)的初诊AML患者。本例患者与Chen等[4]报道一致,t(9;22)异常克隆发生于疾病进展阶段。本例患者初诊时即有1个细胞t(8;21)同时伴随add(16)(q23)非特异性额外异常,在病程中又相继出现了t(7;15),9q-等其他异常,直至末次核型分析出现t(9;22),表明该异常参与了克隆演变。

另外,文献报道,原发性AML中t(9;22)作为继发性异常时,其BCR-ABL转录本多数为P190[6],仅Dai等[5]报道1例为P210,本例患者也为P190,与文献报道一致。

Bacher等[3]与Dai等[5]均报道在CBF-AML中,该类患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感,预后良好。Mozziconacci等[7]也发现伴有该异常的t(15;17)急性早幼粒细胞白血病预后良好;但同样伴有该继发性异常的t(3;3)/inv(3)AML则预后不良[8].,似乎表明该类患者的预后由原发性异常而非继发性t(9;22)决定。本例患者在末次检出t(9;22)后不久即死于肺部感染,未能使用TKI治疗,总生存期为38个月。从该患者的病程可以看出,其预后与继发性t(9;22)无直接联系,可能与其他机制相关。AML的NCCN指南指出,不伴有c-KIT突变的t(8;21)为预后良好核型。本例患者尽管c-KIT突变检测阴性,但在发病及病程中出现了t(7;15)及9q-等额外异常,即发生了核型演变。核型演变一般是病程进展的表现,通常预后不良。该特点可能也部分解释了本例患者预后不良。

Bacher等[3]认为尽管t(9;22)作为继发性异常,可以出现于各种AML亚型,但似乎CBF-AML或伴NPM1突变AML较多见,本例也为CBF-AML,似乎也力证此观点。

参考文献
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ChenZ, MorganR, NotohamiprodjoM, et al. The Philadelphia chromosome as a secondary change in leukemia: three case reports and an overview of the literature[J]. Cancer Genet Cytogenet, 1998, 101(2):148-151.
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