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短篇论著
伴有1q21异常的多原发恶性肿瘤二例报告附文献复习
中华血液学杂志, 2017,38(03): 247-248. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.03.015
摘要
引用本文: 章茜茜, 唐晓文, 王爱井, 等.  伴有1q21异常的多原发恶性肿瘤二例报告附文献复习 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 3 ): 247-248. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.03.015
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多原发恶性肿瘤(multiple primary malignant neoplasmas,MPMN)是指患者同时或先后发生两种或两种以上的原发恶性肿瘤[1]。多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性克隆增殖性疾病,好发于50~70岁的中老年人,发病率为3/10万[1]。骨髓增生异常综合征(MDS)是一组克隆性髓系疾病,以无效造血、全血细胞减少及向急性髓系白血病(AML)转化倾向为特征,发病率为(1~2)/10万。近期我院收治2例诊断MM伴MDS患者,现报告如下。

病例资料

例1,男,43岁,因右侧胸痛2个月余就诊。患者2个月前出现右侧胸痛,钝痛为主,时伴头昏。血常规:WBC 1.33×109/L,HGB 80 g/L,PLT 73×109/L,网织红细胞0.019。骨髓检查原始幼稚(原幼)细胞占0.085,可见Auer小体,三系病态造血,可见幼稚浆细胞及多核浆细胞;免疫分型:24.2%的幼稚细胞群体,CD34、CD13、CD33、CD117阳性,CD7弱阳性,髓系表达,另见37.5%的粒系和4.7%的单核系细胞成熟障碍,可见7%的浆细胞,CD38、CD138、CD56阳性,符合MM表型;WT1基因水平:2 728拷贝/10 000 ABL拷贝;FISH检测:5q31缺失阴性,7q31缺失阴性,20q12、p53、cenY缺失阴性,cen8三体阴性,1q21扩增阳性13%,13q14/Rb1阴性;多重PCR阴性;IgH、IgK克隆性重排阳性。骨髓活检示造血组织增生活跃,原幼细胞增多,粒系、红系形态异常,浆细胞增多。外周血β2微球蛋白2.29 mg/L;尿β2微球蛋白0.21 mg/L;体液免疫:IgG 18.9 g/L,κ轻链4 540 mg/L,λ轻链16 800 mg/L;免疫固定电泳:IgG λ型。胸部CT示胸骨、T10椎体、右侧第5、6、8肋多发病变。根据维也纳诊断标准,MDS(IPSS-R 6分,高危组;IPSS 1.5分,中危-2组)诊断明确。据国际骨髓瘤工作组(IMWG)诊断标准,MM(IgG λ型,ISS分期:Ⅰ期;D-S分期:Ⅱ期)诊断明确。结合临床表现,考虑以MDS为主,予以地西他滨(DAC)联合TD方案(地西他滨20 mg·m-2·d-1,第1~3天;地塞米松20 mg/d,第1~4天;沙利度胺100 mg/d长程维持),间歇期予以沙利度胺100 mg/d联合造血生长因子治疗。化疗结束后骨髓原幼细胞占0.045,复查免疫固定电泳提示未见异常。2个月后骨髓象:增生活跃,原幼细胞占0.445,M4可能。ASXL1基因E676X无义突变,U2AF1基因S34F突变。予DAC+HAAG方案化疗(地西他滨20 mg·m-2·d-1,第1~3天;高三尖杉酯碱1 mg/d,第2~8天;阿糖胞苷0.017 g,每12 h 1次,第2~8天;阿克拉霉素10 mg/d,第2~5天;G-CSF 150 μg,第1天起)。复查骨髓象:原幼细胞占0.065,肿瘤细胞下降指数为85.4%,提示治疗有效,达到部分缓解。出院后口服沙利度胺维持治疗,半个月后复查骨髓象示原幼细胞占0.170,疾病再次进展。结合患者年龄,再次给予DAC+HAAG方案化疗,后行子供父半相合微移植治疗,输注剂量:单个核细胞2.2×108/kg,CD34+细胞1.89×106/kg,CD3+细胞0.61×108/kg。患者粒细胞缺乏持续9 d,造血重建后复查骨髓:原幼细胞占0.355,疾病未缓解。患者放弃治疗,3个月后死亡,生存时间为8个月。

例2,男,48岁,因胸闷1个月余入院。2015年9月患者出现胸闷,活动后明显,劳累后有腰部酸胀感,当地医院查骨髓象示浆细胞占0.230。我院血常规:WBC 2.52×109/L,PLT 232×109/L,HGB 50 g/L。体液免疫:IgA 5.80 g/L;外周血β2微球蛋白1.84 mg/L,尿β2微球蛋白0.08 mg/L。免疫固定电泳:IgA-κ型;游离轻链检测λ:33.6 mg/L(正常值:3.30~14.90 mg/L),κ:26.9 mg/L(正常值:5.71~26.30 mg/L),κ/λ 0.80(正常值:0.26~1.65)。骨髓象:全片浆细胞0.045,原幼浆细胞0.005,胞体类圆形,偶见幼稚及双核、多核浆细胞。粒系增生活跃,可见核分叶障碍,双核、核异形。红系增生减低,部分成熟红细胞可见缗钱状排列,偶见核分叶、类巨幼红细胞。全片巨核细胞>100只,见单圆核、多圆核巨核细胞,血小板散在小簇少见;免疫分型:1.1%的幼稚细胞群体,髓系表达。多重PCR阴性;染色体核型:46,XY,1q+[10];FISH检测:1q21扩增阳性56%,13q14、Rb1、p53缺失阴性,IgH重排阴性。5q31、7q31、20q12、p53、cenY缺失阴性,-5、-7阴性,cen8三体阴性,MDS FISH阴性;IgH、IgK克隆性重排阳性;ASXL1突变(+),SF3B1突变(+)。骨髓活检:粒系、红系增生活跃,巨核系易见,浆细胞多见。骨ECT示:胸骨局部反应性骨形成活跃。据维也纳诊断标准:MDS(IPSS-R 3.5分,中危组,IPSS 1分,中危-1组)诊断明确。据IMWG标准,MM(IgA-κ型,ISS分期:Ⅰ期;D-S分期:Ⅲ期)诊断明确。该患者临床表现提示以MM为主,采用DVD方案(脂质体阿霉素40 mg/d,第1天;长春地辛4 mg/d,第1天;地塞米松20 mg,每日2次,第1~4天),间歇期支持造血及沙利度胺维持治疗。2个月后IgA水平由5.80 g/L下降为2.39 g/L,IgH、IgK克隆性重排转阴。现患者病情平稳,疾病状态为完全缓解,生存时间7个月,仍在治疗中。

讨论及文献复习

目前MPMN诊断多采用Warren诊断标准〔1〕:每种肿瘤都必须是恶性的,发生在不同部位,有其独特的病理形态,互不延续,并排除转移或复发可能。结合两种疾病发病时间间隔,2例患者考虑为同时性MPMN(发病间隔小于半年)。MPMN的发病机制目前尚不清楚,多数学者认为与宿主易感性、机体的免疫缺陷、理化环境、放化疗史及不良生活方式等有关〔2〕。治疗上根据其受累器官、临床分期及病理类型,结合患者实际情况,适宜手术的尽量采取手术切除原发灶,不宜手术的患者采取放化疗等方式减少肿瘤负荷。

MPMN患者的预后各有不同,主要与早期诊断、病变部位、治疗的彻底性、是否定期复查及患者的一般状况等因素有关[3]。本文2例患者均伴有1q21异常和ASXL1突变,1q21异常与疗效显著相关,伴有1q21异常的MM患者总有效率低,即使接受沙利度胺为主的联合化疗方案,有效率仍低于不伴有1q21的患者,提示1q21是MM的不良预后因素[4]。文献报道ASXL1可能在髓系肿瘤中发挥抑癌基因的作用[5],其框移突变是预后不良的分子标志,有更快向AML转化的倾向,具有完全缓解率低、病死率高等特点[6]。虽然大多数ASXL1突变的患者IPSS评分较低,但这种突变的出现往往意味着患者的生存期缩短,需给予比相应临床分级更为强烈而有效的治疗措施[7]。SF3B1突变者中位WBC和PLT较高,骨髓原始细胞少,具有较长的无病生存期[8],有较高的总生存率,已成为目前唯一一个与MDS病态造血密切相关的基因[9]。除此之外,例1在病程中出现新的预后不良基因(ASXL1、U2AF1),提示疾病进展迅速,预后恶劣。

据报道,MM患者经长期化疗后可继发治疗相关性AML,其机制可能为:①反复骨髓抑制、再生使干细胞发生克隆性增生改变;②触发潜在的致白血病启动因子;③重创骨髓造血干细胞,致畸或重组遗传基因,患者的免疫监视功能降低,对畸变的异常细胞及白血病克隆的杀伤清除能力下降,白血病细胞克隆扩增,反馈性抑制MM细胞的分化和增殖[10]。继发性AML患者对传统化疗药物出现耐药,预后不良。本文2例患者同时患有MDS和MM,更易向AML转化。因此,对于此类患者,治疗过程中出现病情反复,应及时复查骨髓,警惕AML的发生。

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