178
阅读
0
评论
分享
论著
不同异基因造血干细胞移植方式治疗167例中高危骨髓增生异常综合征疗效比较
中华血液学杂志, 2017,38(04): 301-306. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.04.008
摘要
目的

比较半相合移植(Haplo-HSCT)、无关供者移植(MUD-HSCT)及同胞相合移植(MSD-HSCT)治疗中高危骨髓增生异常综合征(MDS)的疗效及其预后影响因素。

方法

回顾性分析2001年8月至2015年5月接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗的167例中高危MDS患者病例资料,比较不同移植方式下患者的预后特征及预后影响因素。

结果

存活患者中位随访60(12~177)个月。5年实际累积无病生存(DFS)率为67.8%(95% CI 60.0%~75.6%),其中MSD-HSCT组为68.0%(95% CI 54.1%~81.9%),MUD-HSCT组为77.4%(95% CI 62.1%~92.7%),Haplo-HSCT组为64.0%(95% CI 52.4%~75.6%),三组比较差异无统计学意义(P=0.632)。单因素分析结果显示移植前病程>12个月者累积DFS率明显低于≤12个月者(P=0.018)。5年累积复发死亡率和移植相关死亡率(TRM)与上面危险因素均无明显相关性。

结论

Haplo-HSCT治疗MDS疗效显著,可以作为重要的替代供者,特别是在缺乏MSD而病情紧急没有时间去等待搜索MUD的情况下,可以主动选择;移植前病程是影响DFS的重要因素。

引用本文: 卢岳, 吴彤, 赵艳丽, 等.  不同异基因造血干细胞移植方式治疗167例中高危骨髓增生异常综合征疗效比较 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 4 ): 301-306. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.04.008
正文
作者信息
基金  关键词  主题词
English Abstract
评论
阅读 178 引用 0
相关资源
视频 0 论文 0 大综述 0
以下内容和版式版权归属中华医学会,未经授权不得转载 ×

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前唯一可能治愈骨髓增生异常综合征(MDS)的方法[1]。NCCN指南推荐国际预后积分系统(IPSS)中危-2及高危MDS患者尽早行allo-HSCT,对于中危-1患者是否需尽早进行移植目前国内外尚无统一结论[2,3]。同胞相合移植(MSD-HSCT)是首选的移植方式,但部分患者缺乏同胞相合供者,替代供者有无关供者(MUD)和半相合供者(Haplo-D)可以选择,这三种不同移植方式是否可以取得相近的疗效,目前在国内外同期对比中,专门针对MDS的长期随访研究较少。本研究我们对连续14年在道培团队进行allo-HSCT的167例中高危MDS患者进行了回顾性分析,现报道如下。

病例与方法
1.病例:

2001年8月至2015年5月在道培团队连续进行allo-HSCT治疗的167例中高危MDS患者。依据WHO 2008版MDS分类标准予以亚型分类[4],并按IPSS[5]进行危险度评估。移植前骨髓原始细胞比例中位数为0.100(0.010~0.650)。其中MSD-HSCT 52例,MUD-HSCT 34例,Haplo-HSCT 81例,其临床特征比较见表1

表1

中高危骨髓增生异常综合征患者不同移植方式基本临床特征比较

表1

中高危骨髓增生异常综合征患者不同移植方式基本临床特征比较

临床特征MSD-HSCT(52例)MUD-HSCT(34例)Haplo -HSCT(81例)Z值/χ2P
年龄[岁,M(范围)]32.5(5~57)31(9~55)37(6~61)0.2140.519
移植前病程[月,M(范围)]7(2~72)11(2~120)9(2~109) 0.239
性别(例数,男/女)25/2725/957/249.2340.014
移植前治疗情况[例数(%)]   7.4310.120
 化疗15(28.8)12(35.3)36(44.5)  
 免疫抑制治疗24(46.2)15(44.1)21(25.9)  
 未治疗13(25.0)7(20.6)24(29.6)  
WHO 2008分型[例数(%)]   9.9430.003
 RA07(20.6)2(2.5)  
 RCMD11(21.2)5(14.7)16(19.7)  
 RAEB-110(19.2)3(8.8)14(17.3)  
 RAEB-212(23.1)6(17.7)11(13.6)  
 t-AML19(36.5)13(38.2)38(46.9)  
IPSS分类[例数(%)]   1.7320.432
 中危-116(30.7)14(41.2)26(32.1)  
 中危-211(21.2)5(14.7)9(11.1)  
 高危25(48.1)15(44.1)46(56.8)  
移植前骨髓原始细胞比例[例数(%)]   4.6530.243
 < 0.05019(36.5)16(47.1)23(28.4)  
 0.050~<0.20022(42.3)13(38.2)33(40.7)  
 ≥0.20011(21.2)5(14.7)25(30.9)  
供受者性别[例数(%)]   9.9260.006
 男供男13(25.0)23(67.6)37(45.7)  
 男供女14(26.9)6(17.7)12(14.8)  
 女供男13(25.0)2(5.9)19(23.5)  
 女供女12(23.1)3(8.8)13(16.0)  
供受者血型[例数(%)]   9.653<0.001
 相合14(26.9)23(67.6)43(53.1)  
 主要不合15(28.8)3(8.8)3(3.7)  
 次要不合12(23.1)6(17.7)12(14.8)  
 主次均不合11(21.2)2(5.9)23(28.4)  
干细胞来源[例数(%)]   6.8950.154
 骨髓+外周血39(75.0)22(64.7)66(81.5)  
 外周血13(25.0)12(35.3)15(18.5)  
输注MNC[×108/kg,M(范围)]8.2(4.6~14.3)7.1(3.5~12.9)7.6(3.0~14.6)7.6720.021
输注CD34+细胞[×106/kg,M(范围)]4.0(1.2~12.1)4.0(1.1~12.8)3.9(1.1~13.8)0.1980.601

注:MSD-HSCT:同胞相合移植;MUD-HSCT:无关供者移植;Haplo-HSCT:半相合移植;RA:难治性贫血;RCMD:难治性血细胞减少伴多系发育异常;RAEB:难治性贫血伴有原始细胞过多;t-AML:转化的急性髓系白血病;IPSS:国际预后积分系统;MNC:单个核细胞

2.干细胞来源及预处理方案:

130例患者为骨髓+外周血,47例为外周血。预处理方案:对同胞相合移植患者采用白消安联合环磷酰胺或氟达拉滨方案;对无关供者移植和半相合移植患者在此方案基础上加用兔抗人胸腺细胞球蛋白及司莫司汀。

3.造血干细胞输注方式:

采用G-CSF(5.0~7.5 μg/kg)动员供者干细胞连续5 d,动员第4天采集供者骨髓,第5天采集外周血干细胞。目标输注的单个核细胞(MNC)数≥ 5×108/kg,CD34+细胞数为≥2.5×106/kg,采集量未达目标隔天再次采集。

4.移植物抗宿主病(GVHD)的预防和治疗:

Haplo-HSCT采用环孢素A(CsA)+短程甲氨蝶呤(MTX),MUD-HSCT及Haplo-HSCT在此基础上加霉酚酸酯(MMF)。急性GVHD(aGVHD)的诊断和分级采用西雅图标准[6]。慢性GVHD(cGVHD)的诊断和分型采用美国国立卫生研究院共识标准[7]。aGVHD的一线治疗采用甲泼尼龙0.5~2.0 mg/kg治疗,疗效欠佳时加用CD25单抗或TNF-α单抗。cGVHD采用CsA或他克莫司联合糖皮质激素治疗。

5.支持治疗:

当中性粒细胞绝对计数(ANC)≤1×109/L时预防性使用抗细菌药物,-9 d至移植后半年予氟康唑、复方磺胺甲唑片预防真菌感染和卡氏肺孢子虫肺炎;+1 d至移植后半年予阿昔洛韦预防疱疹病毒感染;-9~-1 d予更昔洛韦预防CMV感染。干细胞植活后每周监测2次血浆CMV-PCR,大于500拷贝数即为CMV血症,给予更昔洛韦或膦甲酸钠注射液抢先治疗。

6.植活标准:

ANC连续3 d≥0.5×109/L的第1天为粒细胞植活时间;在不输注血小板的情况下,PLT连续7 d≥20×109/L的第1天为血小板植活时间。

7.随访方案:

采用门诊复查或电话方式进行随访,随访截止日期为2015年12月30日。无病生存(DFS)时间为回输完干细胞至复发或随访截止日期的时间;复发定义为骨髓原始细胞比例大于0.050或外周血出现原始细胞或出现髓外白血病变;非复发死亡定义为+28 d内任何原因引起的死亡或+28 d后非复发原因所造成的死亡。

8.统计学处理:

三组移植方式间,连续变量比较采用Krukal-Walli H检验,分类变量比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier曲线计算DFS率、复发率、非复发死亡率(NRM)及GVHD发生率;采用Log-rank检验进行单因素分析,P<0.05为差异有统计学意义。

结果
1.造血重建:

167例患者中2例未植活,1例MUD-HSCT后12 d死于感染性休克;1例Haplo-HSCT后20 d死于多部位感染导致的多脏器功能衰竭。其余165例均植活,粒细胞中位植活时间为14(9~25)d,血小板中位植活时间为15(8~35)d。

2.GVHD发生情况:

165例植活患者中,Ⅱ~Ⅳ级和Ⅲ~Ⅳ级aGVHD累积发生率分别为31.5%(95% CI 13.9%~49.1%)和12.9%(95% CI 4.7%~30.5%)。三种不同移植方式Ⅱ~Ⅳ级和Ⅲ~Ⅳ级aGVHD累积发生率差异均无统计学意义(P值分别为0.714、0.264)。在可评估cGVHD的患者中,局限型和广泛型cGVHD累积发生率分别为37.8%(95% CI 19.2%~55.4%)和26.5%(95%CI 7.9%~44.1%),在三种不同移植方式中累积发生率差异均无统计学意义(P值分别为0.982、0.535)。

3.移植相关并发症:

CMV血症、EBV血症、出血性膀胱炎累积发生率在Haplo-HSCT组明显高于MSD组和MUD-HSCT组,而移植后新发肺部感染累积发生率在三组中差异无统计学意义(表2)。

表2

不同移植方式治疗骨髓增生异常综合征患者CMV血症、EBV血症、出血性膀胱炎及新发肺部感染发生情况

表2

不同移植方式治疗骨髓增生异常综合征患者CMV血症、EBV血症、出血性膀胱炎及新发肺部感染发生情况

组别例数CMV血症EBV血症出血性膀胱炎新发肺部感染(细菌、真菌)
同胞相合移植5238.0%(95%CI 19.4%~55.6%)9.6%(95%CI 8.0%~27.2%)3.8%(95%CI 13.8%~21.4%)30.2%(95%CI 12.6%~47.8%)
无关供者移植3357.5%(95%CI 39.9%~75.1%)20.5%(95%CI 2.9%~38.1%)29.4%(95%CI 11.8%~47.0%)41.0%(95%CI 23.4%~58.6%)
半相合移植8067.9%(95%CI 50.3%~85.5%)43.7%(95%CI 26.1%~61.3%)33.3%(95%CI 15.7%~50.9%)61.0%(95%CI 43.4%~78.6%)
χ2 8.9879.8719.8760.261
P 0.008<0.001<0.0010.528

注:CMV:巨细胞病毒;EBV:EB病毒

4.预后及随访结果:

165例植活患者中位随访期为60(12~177)个月。5年实际累积DFS率为67.8%(95% CI 60.0%~75.6%)。MSD-HSCT组为68.0%(95% CI 54.1%~81.9%),MUD-HSCT组为77.4%(95% CI 62.1%~92.7%),Haplo-HSCT组为64.0%(95%CI 52.4%~75.6%),差异无统计学意义(P=0.632)(图1)。

图1
不同移植方式治疗骨髓增生异常综合征患者的累积无病生存比较
图1
不同移植方式治疗骨髓增生异常综合征患者的累积无病生存比较
5.预后因素分析:

对影响DFS、复发及NRM的因素进行单因素分析,结果见表3。移植前病程>12个月的患者累积DFS率明显低于病程≤12个月患者(P=0.018)(图2)。其他因素均不是DFS、复发及NRM的预后影响因素。

图2
骨髓增生异常综合征患者移植前病程是否大于12个月累积无病生存比较
图2
骨髓增生异常综合征患者移植前病程是否大于12个月累积无病生存比较
表3

影响165例中高危骨髓增生异常综合征患者预后的单因素分析(P值)

表3

影响165例中高危骨髓增生异常综合征患者预后的单因素分析(P值)

影响因素无病生存复发非复发死亡
供者类型(同胞相合供者/无关供者/半相合供者)0.6320.4020.962
WHO分型(RA/RCMD/RAEB-1/RAEB-2/t-AML)0.4030.1450.278
IPSS分类(中危-1/中危-2/高危)0.2220.2060.361
移植前骨髓原始细胞比例(<0.050/0.050~<0.200/≥0.200)0.7090.4920.967
年龄(≤35岁/>35岁)0.5730.9180.414
移植前病程(≤12个月/>12个月)0.0180.0990.092
移植前治疗情况(化疗/免疫抑制治疗/未治疗)0.5720.4520.893
化疗后是否获得完全缓解(是/否)0.6160.8190.638
供受者性别(男供男/男供女/女供女/女供男)0.6830.6640.353
供受者血型(相合/主要不合/次要不合/主次均不合)0.1650.2360.072
输注的单个核细胞数(≤7.6×108/kg/>7.6×108/kg)0.8350.1480.140
输注CD34+细胞数(≤3.9×106/kg/>3.9×106/kg)0.3670.8160.329

注:RA:难治性贫血;RCMD:难治性血细胞减少伴多系发育异常;RAEB:难治性贫血伴有原始细胞过多;t-AML:转化的急性髓系白血病;IPSS:国际预后积分系统

6.复发:

20例患者直接死于复发,5年累积复发死亡率为14.8%(95%CI 2.8%~35.4%)。三种不同供者类型的累积复发死亡率差异无统计学意义(P=0.402)。中位复发时间为移植后12(1~60)个月;其中12例复发后采用化疗加上供者淋巴细胞回输后无效直接死于复发;2例化疗加上供者淋巴细胞输注后缓解但是死于感染;3例复发后行二次移植,但是移植后均死于移植相关并发症;8例复发后直接放弃治疗。2例血液学复发后经过化疗加上供者淋巴细胞回输后缓解存活;2例表现为免疫残留增高,经过输注DC-CIK细胞后缓解存活。

7.NRM:

NRM累积发生率为15.3%(95% CI 9.4%~21.2%),29例(17.3%)患者死于移植相关并发症,其中颅内感染4例、肺部感染7例、颅内出血2例、TMA 2例、肝功能衰竭1例、多脏器功能不全2例、病毒性肺炎3例、病毒性肠炎1例、病毒性脑炎1例、移植物功能不良1例、GVHD 5例。

讨论

在allo-HSCT治疗MDS患者中,MUD-HSCT已经取得了与MSD-HSCT相当的疗效[8,9],但是对于那些既缺乏MSD又找不到合适MUD,或者病情紧急而没有时间去等待搜索MUD的患者,Haplo-HSCT是否可以取得与前两种移植方式相当的疗效国内外长期随访研究较少。本研究我们回顾性分析连续14年来(中位随访时间60个月)进行allo-HSCT的167例中高危MDS患者(其中早期部分数据已经发表在文献[10])研究发现,5年实际累积DFS率为67.8%(95% CI 60.0%~75.6%),Haplo-HSCT取得与MSD-HSCT和MUD-HSCT较高相似的总体DFS率(P=0.632)。国外Di等[11]采用上述三种不同移植方式治疗227例急性髓系白血病(AML)/MDS患者,MSD-HSCT组3年DFS率为54%,有略微增高趋势,MUD-HSCT组为45%,Haplo-HSCT组为41%,但差异无统计学意义(P=0.417)。国内袁景等[12]采用白消安和加强氟达拉滨的预处理方案对49例MDS/t-AML患者同样进行了三种不同方式的移植,中位随访时间为14个月,总体DFS率为73.5%,单因素分析提示移植前疾病状态是影响总生存的主要因素,与供者类型无相关性。本研究结果与这两组结论基本一致,但是Di等[11]纳入病例并非专门针对MDS的研究,其中一部分包括原发AML患者,预处理方案也不统一;袁景等[12]病例数较少,中位随访期较短。而本组病例是基本统一以白消安/环磷酰胺或氟达拉滨清髓预处理方案,主要以Happlo-HSCT治疗MDS为主,长期随访比较长而病例数相对比较多的研究。另外,本组病例虽然CMV血症、EBV血症及出血性膀胱炎累积发生率在Haplo-HSCT组明显高于MSD-HSCT组和MUD-HSCT组;但是Haplo-HSCT组Ⅱ~Ⅳ级及Ⅲ~Ⅳ级aGVHD累积发生率,局限型cGVHD和广泛型cGVHD累积发生率并没有明显高于MUD-HSCT及MSD-HSCT组;5年累积NRM并没有如所想的那样明显高于MUD-HSCT及MSD-HSCT组(P=0.962)。单因素分析提示无论是DFS、复发还是非复发死亡,不同供者类型差异无统计学意义。至少,通过本单中心长期随访较大病例数的研究结果提示,Haplo-D可以作为MDS患者重要的替代供者,特别是在缺乏MSD而病情紧急时,可以主动选择Haplo-HSCT,疗效安全可靠。

通常认为年龄是影响allo-HSCT治疗MDS预后的重要因素,但是在本组患者却没有显示出预后意义,可能与本组患者分组以中位年龄35岁为界进行分层以及跟患者整体年龄相对较年轻(只有12例大于50岁)有关。McClune等[13]分析了1 080例接受减低剂量预处理方案allo-HSCT治疗的老年MDS及AML患者,并划分了4个年龄组:40~54、55~59、60~65及>65岁,结果显示不同年龄组患者移植后总生存率、DFS率、NRM差异无统计学意义,提示allo-HSCT治疗MDS并非都是随着年龄的分层而预后各异。

在本研究中单因素分析结果提示,DFS与供者类型、WHO分型、移植前骨髓原始细胞比例、供受者性别和血型、输注的MNC数以及CD34+细胞数等无相关性,而病程大于12个月是影响DFS的不良因素,虽然在复发和非复发死亡中未显示出统计学差异,但是趋势已经比较明显(P值均为0.090),考虑跟这组患者由于病史较长,输血和感染相对较多,反复化疗导致脏器毒性,疾病状态相对高危而复发率和移植相关死亡率相对增高而导致最终DFS明显降低有关系。移植前病程是影响MDS疗效的主要因素之一,de Witte等[14]对374例MDS患者进行MSD-HSCT和MUD-HSCT结果提示,移植前病程大于12个月与小于12个月相比,提示总体生存率明显降低,是影响预后的重要因素,本研究与文献[14]报道一致。充分说明中高危MDS患者一经确诊应尽早进行allo-HSCT。

根据本组长期随访回顾性的研究,我们得出的结论是,Haplo-HSCT治疗MDS疗效不劣于MSD-HSCT和MUD-HSCT,可以作为重要的替代供者。移植前病程是影响DFS的重要因素,推荐中高危MDS患者确诊后尽早选择allo-HSCT。当然,我们仍然需要更大宗的病例以及更长随访时间去进一步证实这个结论。

参考文献
[1]
NachtkampK, KündgenA, StruppC, et al. Impact on survival of different treatments for myelodysplastic syndromes(MDS)[J]. Leuk Res, 2009, 33(8):1024-1028. DOI: 10.1016/j.leukres.2008.12.019.
[2]
GreenbergPL, AttarE, BennettJM, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: myelodysplastic syndromes[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2011, 9(1):30-56.
[3]
中华医学会血液学分会.骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识(2014年版)[J].中华血液学杂志, 2014, 35(11):1042-1048. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.11.023.
[4]
VardimanJW. The World Health Organization(WHO)classification of tumors of the hematopoietic and lymphoid tissues: an overview with emphasis on the myeloid neoplasms[J]. Chem Biol Interact, 2010, 184(1-2):16-20. DOI: 10.1016/j.cbi.2009.10.009.
[5]
GreenbergP, CoxC, LeBeauMM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes[J]. Blood, 1997, 89(6):2079-2088.
[6]
SungAD, ChaoNJ. Concise review: acute graft-versus-host disease: immunobiology, prevention, and treatment[J]. Stem Cells Transl Med, 2013, 2(1):25-32. DOI: 10.5966/sctm.2012-0115.
[7]
CarpenterPA, KitkoCL, EladS, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: V. The 2014 Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2015, 21(7):1167-1187. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.03.024.
[8]
SaberW, CutlerCS, NakamuraR, et al. Impact of donor source on hematopoietic cell transplantation outcomes for patients with myelodysplastic syndromes(MDS)[J]. Blood, 2013, 122(11):1974-1982. DOI: 10.1182/blood-2013-04-496778.
[9]
RobinM, PorcherR, AdèsL, et al. Matched unrelated or matched sibling donors result in comparable outcomes after non-myeloablative HSCT in patients with AML or MDS[J]. Bone Marrow Transplant, 2013, 48(10):1296-1301. DOI: 10.1038/bmt.2013.50.
[10]
卢岳吴彤曹星玉,.异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征60例疗效分析[J].中华内科杂志, 2010, 49(3):200-203. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2010.03.004.
[11]
DiSA, MiltonDR, PoonLM, et al. Similar transplantation outcomes for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with haploidentical versus 10/10 human leukocyte antigen-matched unrelated and related donors[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20(12):1975-1981. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.08.013.
[12]
袁景任汉云邱志祥,.白消安联合增量氟达拉滨为主预处理方案进行异基因造血干细胞移植治疗MDS和MDS-AML的临床研究[J].中华血液学杂志, 2015, 36(6):475-479. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.06.006.
[13]
McCluneBL, WeisdorfDJ, PedersenTL, et al. Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(11):1878-1887. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.4821.
[14]
de WitteT, BrandR, van BiezenA, et al. Allogeneic stem cell transplantation for patients with refractory anaemia with matched related and unrelated donors: delay of the transplant is associated with inferior survival[J]. Br J Haematol, 2009, 146(6):627-636. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07809.x.
 
 
关键词
主题词
造血干细胞移植
骨髓增生异常综合征
预后