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名家谈诊疗
我如何治疗骨髓增生异常综合征
中华血液学杂志, 2017,38(04): 268-271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.04.002
摘要
引用本文: 肖志坚. 我如何治疗骨髓增生异常综合征 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 4 ): 268-271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.04.002
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患者,男,39岁,因"发现白细胞减少2年,伴乏力2个月"于2011年10月10日来我院就诊。患者2年前因痔疮切除术前查血常规示:HGB 125 g/L,WBC 3.64×109/L,PLT 119×109/L。未予重视。我院门诊血常规示:HGB 73 g/L,WBC 1.37×109/L,NEC 0.38×109/L,PLT 104×109/L,网织红细胞比例(Ret)3.03%。骨髓穿刺涂片分类计数示:骨髓增生活跃,粒系占0.185,其中原始粒细胞占0.010,粒系细胞可见巨幼样变、胞质颗粒减少,分叶核粒细胞过分叶,发育异常细胞占粒系34%;红系占0.515,明显巨幼样变,易见花瓣样核、双核红细胞,胞质可见Howell-Jolly小体等,发育异常细胞占红系46%;全片共见巨核细胞196个,分类25个,其中成熟有血小板形成巨核细胞17个,成熟无血小板形成巨核细胞7个,裸核巨核细胞1个,易见多圆核巨核细胞以及多分叶巨核细胞,比例超过10%,血小板散在易见。染色体核型为47,XY,+8[1]/46,XY[19]。FISH示8号染色体三体,阳性信号率0.2%(<3.4%为阴性)。TET2基因c.T2604G突变(突变负荷52.8%,突变导致编码蛋白氨基酸改变为p.F868L)。血清EPO 150 IU/L。血清铁蛋白(SF)1 139.5 μg/L。血清叶酸和维生素B12水平正常。确诊为骨髓增生异常综合征难治性血细胞减少伴多系发育异常(MDS-RCMD)[按WHO 2016分型诊断标准[1]为MDS伴多系病态造血(MDS-MLD)],IPSS预后分组[2]为中危-1,修订版IPSS(IPSS-R)预后分组[3]为低危组。

医师给一例确诊的MDS患者制订具体治疗方案时,应综合考虑以下几方面主要因素[4,5,6,7]:①患者自身因素,如年龄、一般状况评分、合并疾病指数分组;②MDS疾病因素,如IPSS/IPSS-R预后分组、基因突变谱系等;③可得治疗方案的疗效预测积分系统;④患者意愿(追求生存质量为主还是追求长生存为主)。

该患者为39岁,男性,已婚,未育,确诊为MDS-RCMD(按WHO 2016分型诊断标准为MDS-MLD),IPSS预后分组为中危-1,IPSS-R预后分组为低危组,无合并疾病。经与患者交流,患者希望在基本保证生活质量上努力追求长生存,有接受造血干细胞移植(HSCT)意愿。患者父母均有慢性疾病,有一胞弟。临床处理第一步是让患者及其胞弟进行HLA高分辨配型,为今后可能接受HSCT进行准备。患者已婚未育,有生育愿望,考虑到治疗药物可能对精子质量的影响,患者进行了精子冻存。

那么,该患者的治疗方案如何制定呢?

首先,从疾病因素来加以考量。IPSS预后分组低危、中危-1、中危-2、高危组患者中位生存期分别为5.7、3.5、1.2、0.4年,25%患者演变为急性髓系白血病(AML)的中位时间分别为9.4、3.3、1.1、0.2年。IPSS-R预后分组极低危、低危、中危、高危和极高危组患者中位生存期分别为6.8、4.3、2.3、1.5和0.9年,发生AML转化的中位时间分别为未达到、未达到、15.7、4.8和2.6年。IPSS低危和中危-1以及IPSS-R极低危、低危和中危组患者归为较低危MDS,其他患者归为较高危MDS。该患者属较低危组。为了更准确地给患者做出预后分组,我们按较低危MDS预后积分系统(LR-PSS)[8]再次进行了评估,该患者仍属低危组。

其次,从现有较低危组患者的主要治疗目标、治疗共识方案和疗效预测来进行分析[9]。较低危组患者的治疗目标是改善外周血血细胞计数和提高生活质量,治疗选择主要有支持治疗及刺激正常残存造血干/祖细胞和(或)改善MDS造血克隆的造血效率的药物。

支持治疗主要包括:

1.对于无临床症状、不需输血、HGB>100 g/L、ANC>1×109/L、PLT>75×109/L的患者,可继续随诊观察,给予必要的心理支持,并进行生活质量评估。

2.输血治疗:是否需要红细胞输注现今尚无确定的HGB界值来判断,主要根据贫血相关症状作出临床判断,一般来说,当HGB<80 g/L时应考虑红细胞输注,当反复出现非溶血性发热性输血反应后应输少白细胞的红细胞。慢性血小板减少患者只需观察而不必进行预防性血小板输注,PLT≤10×109/L为预防性血小板输注的指征,当有发热、感染时应提高到20×109/L。

3.感染的处理:尚无证据支持中性粒细胞减少的MDS患者常规给予预防性抗细菌或真菌药物。严重中性粒细胞减少患者可以考虑预防性小剂量G-CSF治疗以维持ANC>1×109/L。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。

4.去铁治疗[10]:诊断MDS时应同时评价机体铁沉积状态,并在此后根据输血频率进行定期监测。对于输血依赖患者,每年监测3~4次SF,去铁治疗开始后应按计划进行药物监测,并定期评价各脏器功能。有条件时可定期进行MRI心脏T2*值、肝脏R2值检测,并定期对患者进行心功能评估。以下患者可能通过去铁治疗获益:①输血依赖患者,即成分输血(红细胞输注)每月≥4 U且持续1年以上的患者;②SF≥1 000 μg/L的患者;③较低危MDS患者;④预期生存超过1年的患者;⑤无影响预后合并症的患者;⑥即将进行HSCT的患者;⑦需要保护器官功能的患者。接受去铁治疗的指征是SF≥1 000 μg/L或每月输注红细胞≥4 U,且维持这一水平超过1年。去铁治疗的目标是SF<1 000 μg/L。

5.细胞因子治疗:常用方案是EPO±G(GM)-CSF。Hellström-Lindberg等[11]提出的EPO疗效预测积分系统已得到验证。该积分参数有2个:血清EPO水平(<100 U/L,赋予+2分;100~500 U/L,赋予+1分;>500 U/L,赋予-3分)和每月红细胞输注量(<8 U,赋予+2分;>8 U,赋予-2分)。>+1、-1~+1和<-1组患者的有效率分别为74%、23%和7%。首选单用重组人EPO,10 000 U/d,连用6周,无效者可再用6周或加用G-CSF,G-CSF用量按75 μg/d→150 μg/d→300 μg/d每周递增,使WBC维持在(6~10)×109/L。有效患者,在达到最佳疗效后,G-CSF用量减为每周3次,重组人EPO间隔4周调整1次用量,改为每周5 d→每周4 d→每周3 d至维持最佳疗效的最低用量。

刺激正常残存造血干/祖细胞和(或)改善MDS造血克隆的造血效率的药物有[9,12]

1.免疫抑制剂:

对于HLA-DRB1-15阳性、骨髓增生减低、染色体核型正常、IPSS/IPSS-R较低危组、存在有阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)克隆的患者和红细胞输注时间<2年且需要治疗的患者,可选用环孢素A(3 mg·kg-1·d-1)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)(40 mg·kg-1·d-1×4 d)治疗。

2.免疫调节剂:

包括沙利度胺和来那度胺,后者已批准用于治疗5q-伴或不伴额外细胞遗传学异常且输血依赖的低危和中危-1 MDS患者,推荐治疗方案为10 mg/d,连用3周休1周。用药期间根据血常规调整剂量。P53基因突变是来那度胺治疗无效或治疗后失效的分子基础,如果存在有P53基因突变或P53蛋白高表达,则不再适宜该药治疗。

该患者IPSS预后分组为中危-1,IPSS-R预后分组为低危组,外周血表现为HGB和ANC低,此前无输血史,血清EPO 150 IU/L,按EPO疗效预测积分系统EPO治疗可能高效,于2011年11月1日开始用重组人EPO,10 000 U/d,皮下注射。用药1个月后HGB水平逐渐上升,用药2个月后血常规示:HGB 118 g/L,WBC 3.83×109/L,PLT 127×109/L。EPO逐渐减量至每周1次,HGB水平维持在115~120 g/L,WBC和PLT亦基本稳定。2013年9月开始血常规示外周血3系逐渐下降。2013年12月4日门诊查血常规示:HGB 70 g/L,WBC 1.25×109/L,NEC 0.25×109/L,PLT 76×109/L。2013年12月5日复查骨髓象示:增生活跃(-),粒系占0.390,原始粒细胞占0.060,红系占0.365,可见双核红细胞、核碎裂、花瓣红细胞,幼单核细胞占0.020,巨核细胞5个。染色体核型:46,XY,del(12)(p12)[9]/46,XY[11]。基因突变分析示:TET2基因c.T2604G/p.F868L(突变负荷82.6%)、P53基因c.G818A/p.R273H(突变负荷22.6%)和RUNX1基因c.G511A/p.D171N突变(突变负荷32.4%)。确诊为MDS-难治性贫血伴有原始细胞增多1型(RAEB1),IPSS预后分组为中危-2,IPSS-R预后分组为高危组。

患者用EPO治疗22个月后逐渐失效,外周血3系减少,骨髓原始细胞占0.060,染色体核型新出现del(12)(p12)克隆性异常,基因突变原TET2突变负荷增高,且新出现P53基因和RUNX1基因突变,那么,下一步治疗方案如何制订?

异基因HSCT(allo-HSCT)是目前唯一可能治愈MDS的手段[5,6,13,14]。Cutler等[15]的研究结果表明IPSS低危/中危-1患者在出现新的染色体异常、进行性加重的血细胞减少以及进展为更高IPSS危度时施行HSCT可获最大总体生存。该患者与其胞弟HLA为6/10相合,告知患者病情变化后,患者同意接受HSCT,但对单倍体HSCT存虑较多。因此,我们立即在中华骨髓库和中国台湾慈济骨髓库寻找合适供者。

较高危MDS患者的非HSCT选择有[5,6,9]

1.5-氮杂胞苷:

可用于所有的MDS患者,尤其是年龄小于75岁且不适合标准剂量化疗或HSCT的中危-2/高危MDS患者。推荐用法为75 mg·m-2·d-1,皮下注射,连用7 d,28 d为1个疗程,至少连续使用4个疗程。

2.地西他滨:

适用于初治和治疗过的MDS,所有FAB亚型的原发或继发MDS及IPSS积分为中危-1、中危-2和高危MDS患者。推荐用法为20 mg·m-2·d-1,静脉滴注,滴注时间在3 h以上,连续治疗5 d方案,28 d为1个疗程,至少连续使用4个疗程。

3.以小剂量阿糖胞苷(Ara-C)为基础的C(H)AG方案:

Ara-C 10 mg/m2每12 h 1次,皮下注射,第l~14天;阿克拉霉素(ACR)5~7 mg·m-2·d-1,静脉注射,第1~8天或高三尖杉酯碱2 mg/d,静脉注射,第1~8天;G-CSF 200 μg·m-2·d-1,皮下注射,第1~14天。当ANC>5×109/L或WBC>20×109/L时,G-CSF暂停或减量。

最近,我们总结了地西他滨5 d方案治疗56例RAEB患者的疗效,得出以下几点初步结论[16]:①按照IWG2006疗效评价标准,总有效[完全缓解(CR)+骨髓完全缓解(mCR)+血液学改善(HI)]率67.9%,其中,达CR 10例(17.9%),单纯mCR 8例(14.3%),mCR伴HI 18例(32.1%),单纯HI 2例(3.6%);②初次疗效反应,第1个疗程为68.4%,第2个疗程为28.9%,治疗有效患者一般在2个疗程后显现不同程度的疗效;③在第1、2、3、4疗程后达最佳疗效患者比例分别为21.1%、44.7%、23.7%和7.9%,这也与此前其他研究得出的应在使用4个疗程后再来评价地西他滨疗效是一致的;④药物不良反应,特别是骨髓抑制,主要见于前2个疗程,一旦患者获得疗效,后续治疗药物不良反应发生率在10%左右。62例RAEB患者接受了C(H)AG方案治疗,与地西他滨5 d方案比较,二者总体疗效、总体生存和无白血病生存差异无统计学意义,其优点是起效快(有效患者94.7%在第1个疗程获最佳疗效),其劣势是骨髓抑制程度重,且骨髓抑制发生率和发生程度与治疗疗程无关。

那么该患者是继续等待骨髓库合适供者筛查结果,还是在等待供者寻找结果同时进行"桥接治疗"呢?该问题国际上尚无共识,一般认为骨髓原始细胞比例≥0.100的患者,如果需进行无关供者HSCT,应进行"桥接治疗" 。该患者在中华骨髓库找到8/10相合供者。那么患者是选择6/10相合的胞弟还是选择8/10相合的无关供者呢?最近,我国的一项研究证实,单倍体供者是那些无HLA全相合供者的MDS患者,特别是高危患者的选择[17]

该患者于2014年1月接受清髓性预处理方案的单倍体HSCT,移植后4个月血常规恢复正常,现仍为持续完全血液学、细胞遗传学和分子学缓解。

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