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论著
泊沙康唑初级预防在急性髓系白血病化疗期间的作用
中华血液学杂志, 2017,38(06): 528-531. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.012
摘要
目的

研究泊沙康唑初级预防急性髓系白血病(AML)诱导化疗期侵袭性真菌感染(IFI)的发生率及静脉抗真菌药物使用率。

方法

回顾性分析2014年2月至2016年1月≥15岁初诊且接受初始缓解诱导化疗的147例AML(除外急性早幼粒细胞白血病)患者,观察诱导化疗期间接受泊沙康唑抗真菌预防治疗(泊沙康唑组)和未进行广谱抗真菌预防治疗(对照组)IFI的发生率及静脉抗真菌药物使用率。

结果

147例患者中,81例诱导化疗期间接受泊沙康唑抗真菌预防治疗,为泊沙康唑组;66例未进行广谱抗真菌预防,为对照组。泊沙康唑组中7例发生IFI,发生率为8.6%,均为拟诊病例。对照组患者中19例发生IFI,发生率为28.8%,其中确诊3例,临床诊断4例,拟诊12例。泊沙康唑组IFI发生率显著低于对照组(χ2=10.138,P=0.001)。泊沙康唑组静脉抗真菌药物使用率为18.5%(15/81),显著低于对照组的50.0%(33/66)(χ2=16.390,P<0.001)。

结论

应用泊沙康唑在AML诱导化疗期间进行IFI初级预防,能够显著降低IFI发生率及静脉抗真菌药物使用率。

引用本文: 宫本法, 刘云涛, 张广吉, 等.  泊沙康唑初级预防在急性髓系白血病化疗期间的作用 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 6 ): 528-531. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.012
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近年来,血液系统肿瘤尤其是急性髓系白血病(AML)化疗过程中侵袭性真菌感染(IFI)的发病率逐年上升,尽管目前已经有多种抗真菌药物作为IFI的治疗选择,但由于IFI诊断困难,经验性治疗效果欠佳,总体病死率仍然较高。研究显示白血病治疗中IFI多发生于诱导治疗阶段,其次为复发或挽救治疗,而巩固治疗过程中发生率较低[1,2]。目前多个指南均将泊沙康唑作为AML诱导治疗过程中IFI预防治疗的推荐药物,但临床上对于泊沙康唑初级预防IFI的疗效报道不一[1,2,3]。本文我们回顾性分析泊沙康唑初级预防81例AML患者诱导化疗期间IFI发生率及对静脉抗真菌药物使用的影响。

病例与方法
1. 病例:

回顾性分析2014年2月至2016年1月在本中心就诊的年龄≥15岁初诊且接受初始缓解诱导化疗的147例AML(除外急性早幼粒细胞白血病)患者。AML诊断参照《血液病诊断及疗效标准(第3版)》[4]。排除入院后接受静脉抗真菌治疗或治疗前1个月内发生IFI的患者。81例患者诱导化疗期间接受泊沙康唑(商品名:诺科飞,美国默沙东公司产品。200 mg,每日3次,随3餐)抗真菌预防治疗,为泊沙康唑组;66例患者未进行广谱抗真菌预防,作为对照组。泊沙康唑组中12例患者开始服药时机为诱导化疗同时,58例于诱导化疗结束3 d内给药,另11例患者在化疗结束3 d后给药。所有患者未常规给予抗细菌和抗病毒预防治疗。

2. 治疗方案及疗效评价标准:

全部患者诱导化疗均为以阿糖胞苷为基础的联合方案,联合药物包括高三尖杉酯碱、柔红霉素或阿克拉霉素,根据阿糖胞苷剂量不同分为标准剂量组(100 mg·m-2·d-1,第1~7天)和中剂量组(100 mg·m-2·d-1,第1~4天;1 g/m2,每12 h 1次,第5~7天)。疗效评价标准参照《血液病诊断及疗效标准(第3版)》[4],化疗有效包括完全缓解及部分缓解。

3.随访及相关定义:

随访自诱导化疗开始至中性粒细胞恢复或患者出院止,随访截止到2016年1月6日,中位随访时间为22(12~35)d。主要研究终点为治疗期间IFI发生率,包括确诊、临床诊断和拟诊,诊断根据《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订版)》[5]。次要研究终点为预防治疗期间静脉抗真菌药物使用率,包括经验性抗真菌治疗、诊断驱动治疗及目标治疗。粒细胞缺乏(粒缺)定义为中性粒细胞绝对值(ANC)<0.5×109/L。

4. 统计学处理:

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。组间构成比的比较采用χ2检验,对连续变量之间差异采用t检验(符合正态分布)。P<0.05为差异具有统计学意义。

结果
1. 临床特征:

患者基本临床特征见表1,泊沙康唑组与对照组患者所有基线指标差异均无统计学意义。

表1

泊沙康唑组与对照组患者基本临床特征比较

表1

泊沙康唑组与对照组患者基本临床特征比较

组别泊沙康唑组(81例)对照组(66例)χ2值/t值P值
性别(例数,男/女)45/3639/270.1860.667
中位年龄[岁,M(范围)]38(15~65)39(15~65)-0.2950.768
FAB分型[例数(%)]  9.9660.191
 M01(1.2)0  
 M14(5.0)1(1.5)  
 M233(40.7)29(44.0)  
 M43(3.7)8(12.1)  
 M4Eo4(5.0)1(1.5)  
 M535(43.2)25(37.9)  
 M61(1.2)2(3.0)  
白血病初诊时是否粒缺[例数(%)] 0.2180.640
 35(43.2)26(39.4)  
 46(56.8)40(60.6)  
诱导化疗方案a[例数(%)]  1.3000.254
 标准剂量阿糖胞苷44(54.3)42(63.6)  
 中等剂量阿糖胞苷37(45.7)24(26.8)  
粒缺持续时间[d,M(范围)]17(9~34)17(6~30)-1.2770.204

注:粒缺:中性粒细胞绝对值<0.5×109/L。a指以不同剂量阿糖胞苷为基础的联合方案

2.诱导化疗疗效:

81例泊沙康唑组患者中,1例治疗后未评价疗效,1例死于脑血管意外,完全缓解65例,部分缓解1例,未缓解13例,总有效率为82.5%。66例对照组患者中,2例未评价疗效,1例死于念珠菌血症,完全缓解55例,部分缓解3例,未缓解5例,总有效率为90.6%。两组患者总有效率差异无统计学意义(χ2=1.963,P=0.161)。

3. 诱导化疗期间IFI发生情况:

81例泊沙康唑组患者中7例发生IFI,发生率为8.6%,均为拟诊病例。66例对照组患者中19例发生IFI,发生率为28.8%,其中确诊3例,临床诊断4例,拟诊12例;确诊3例均为热带念珠菌感染,2例血培养阳性,1例皮肤肿胀处穿刺液培养阳性。泊沙康唑组IFI发生率显著低于对照组(χ2=10.138,P=0.001)。

4. 诱导化疗期间静脉抗真菌药物使用情况:

泊沙康唑组中15例患者接受了静脉抗真菌治疗,其中7例诊断为IFI,8例接受经验性抗真菌治疗,静脉抗真菌药物使用率为18.5%。对照组中33例患者接受了静脉抗真菌治疗,占该组病例的50.0%,其中19例诊断为IFI,14例为经验性抗真菌治疗。两组静脉抗真菌药物使用率差异有统计学意义(χ2=16.390,P<0.001)。

5. 泊沙康唑预防用药时机对疗效的影响:

化疗同时给药的患者中IFI发生率为8.3%,化疗结束3 d内给药组发生率为6.9%,两者均低于化疗结束3 d后开始治疗组(发生率为18.2%),但差异无统计学意义(χ2=1.493,P=0.474)。化疗同时给药组静脉抗真菌药物使用率为16.7%,化疗结束3 d内给药组为17.2%,同样低于化疗结束3 d后开始治疗组(使用率为27.3%),但差异无统计学意义(χ2=0.649,P=0.723)。

讨论

中国台湾一项前瞻性观察性研究分析了298例AML患者诱导化疗期间IFI的发生情况,所有患者均未进行广谱抗真菌预防治疗,总体IFI发生率为34.6%[6]。Neofytos等[7]报道在未常规进行真菌感染预防的AML诱导化疗期间,真菌感染的发生率高达48.4%,其中5.5%为侵袭性念珠菌感染,42.9%为侵袭性曲霉菌感染。本组未进行广谱抗真菌预防的对照组中也有31.8%的患者发生了IFI。可见诱导化疗阶段的AML患者是IFI发生的高危人群,且病原菌以曲霉菌感染为主,因此对该人群进行广谱抗真菌预防十分必要。

泊沙康唑作为新型抗真菌唑类药物,初级预防AML患者诱导化疗阶段粒缺期真菌感染疗效显著。Cornely等[8]进行的一项前瞻性、随机对照研究显示在AML/骨髓增生异常综合征(MDS)患者诱导治疗中,应用泊沙康唑进行IFI的初级预防,疗效显著优于氟康唑及伊曲康唑,突破性IFI(确诊及临床诊断)发生率仅为2%。Cho等[9]的研究显示140例接受泊沙康唑初级预防的AML/MDS患者在诱导化疗阶段,确诊和临床诊断IFI发生率仅为2.9%。另有一项研究显示93例采用泊沙康唑预防的初始诱导化疗AML患者中,确诊、临床诊断及拟诊IFI发生率仅为5%[10]。但也有预防效果不理想的报道。Shrenk等[11]报道70例初始诱导化疗阶段接受泊沙康唑预防的AML病例中有30.0%发生了IFI,其中确诊2.8%、临床诊断5.7%、拟诊21.4%。Girmenia等[12]的研究得出类似的结论,在接受泊沙康唑作为初级预防的99例AML患者中,确诊和临床诊断的IFI发生率高达23.2%。

既往报道中突破性IFI多数只包括确诊和临床诊断患者,由于本研究中仅有部分患者进行了半乳甘露聚糖(GM)试验,疾病诊断除了宿主因素外更多依赖血培养及肺部CT扫描检查。此外,考虑到抗真菌预防治疗可能会降低GM试验的阳性率,本研究中纳入拟诊病例,更能反映临床实际情况,可能导致实际IFI发生率偏高(8.6%)。

Cornely等[8]的研究显示,尽管泊沙康唑组IFI发生率显著下降,但仍有27%的患者接受了静脉抗真菌治疗。SEIFEM2010-C研究显示接受诱导化疗的AML患者中,给予泊沙康唑预防治疗后静脉抗真菌药物使用率较前泊沙康唑时代(50%~60%)有了明显下降,但同样有27%(140/510)的患者接受了静脉抗真菌治疗,其中多为经验性治疗[13]。Shrenk等[11]的研究中静脉抗真菌药物使用率高达64.3%。本研究中泊沙康唑组静脉抗真菌药物使用率仅为18.5%,低于既往报道,明显低于对照组的50.0%。但本研究中患者中位年龄为38岁,低于前述研究(中位年龄57~58岁)[10,11,12]

既往研究中泊沙康唑使用时机多为化疗同时或者应用蒽环类药物24 h后开始。本研究中诱导化疗期间常应用质子泵抑制剂进行抑酸治疗,由于泊沙康唑在偏酸环境中吸收更好,且患者存在胃肠道反应影响正常饮食,因此多数患者于化疗结束后才开始给予泊沙康唑,中位预防时间短于既往研究。尽管如此,本研究中静脉抗真菌药物使用率仍然低于既往研究,显示化疗结束后早期给予泊沙康唑预防同样可以取得很好疗效。

总之,AML患者诱导化疗期间应用泊沙康唑进行真菌感染初级预防能有效预防IFI,显著降低静脉抗真菌药物使用率。化疗结束后早期开始预防同样可以获得相当的疗效。由于本研究为单中心、回顾性分析,可能存在病例选择偏倚;此外纳入病例数较少,预防抗真菌药物使用时机差异大,实际治疗效果尚需大样本随机对照试验证实。

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