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论著
替代活化型巨噬细胞和多发性骨髓瘤早期治疗反应的关系及机制研究
中华血液学杂志, 2017,38(06): 480-486. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.004
摘要
目的

探讨替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)和多发性骨髓瘤(MM)早期治疗反应的关系及其在发病机制中的可能作用。

方法

采用免疫组化法标记240例MM患者骨髓标本中的MΦ;建立体外M2 MΦ诱导培养体系,构建Transwell共培养模型与RPMI 8226和U266细胞共培养,CCK-8法检测M2 MΦ对细胞增殖的影响,流式细胞术检测对地塞米松(1 μ mol/L)诱导骨髓瘤细胞凋亡的影响,ELISA法检测对TNF-α和IL-6表达的影响,real time PCR法检测对趋化因子、血管内皮生长因子(VEGF)及其受体表达的影响。

结果

①依据骨髓组织M2 MΦ浸润程度将患者分为高浸润组(92例)和低浸润组(148例),高浸润组患者早期治疗有效率明显低于低浸润组,差异有统计学意义(23.9%对73.0%,χ2=60.31,P<0.001)。②培养24、36 h,共培养组细胞增殖能力较对照组显著上升:M2 MΦ+RPMI 8226细胞组与对照组比较,P值分别为0.005、0.020;M2 MΦ+U266细胞与对照组比较,P值分别为0.030、0.020。③地塞米松诱导后,共培养组与对照组比较,RPMI 8226细胞凋亡率下降(29.0%对71.0%,t=4.97,P=0.008),U266细胞凋亡率也下降(24.9%对67.7%,t=6.99,P=0.002)。④共培养48 h后,与对照组比较,加入M2 MΦ后可促进RPMI 8226和U266细胞分泌IL-6、TNF-α,促进表达CCL2、CCL3、CCR2、CCR5、VEGFA、VEGFR-1和VEGFR-2。

结论

MM患者骨髓组织M2 MΦ浸润程度和早期治疗反应相关。M2 MΦ通过促进骨髓瘤细胞分泌系列炎症因子、趋化因子和相关受体的表达,从而促进骨髓瘤细胞增殖以及保护骨髓瘤细胞免于凋亡。

引用本文: 陈芯仪, 孙瑞雪, 张文燕, 等.  替代活化型巨噬细胞和多发性骨髓瘤早期治疗反应的关系及机制研究 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 6 ): 480-486. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.004
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骨髓微环境在多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)细胞的分化、增殖、迁移和耐药过程中具有重要作用,并且直接影响患者的临床表现和预后[1,2,3]。肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages,TAM)作为肿瘤微环境的重要部分,近年来在MM中的作用机制研究以及针对TAM及细胞因子网络的靶向治疗成为热点[4]。巨噬细胞(MΦ)根据刺激活化方式以及表面标志物的不同可分为经典活化型(M1 MΦ)和替代活化型(M2 MΦ)[5]。M2 MΦ可通过复杂的自分泌、旁分泌等途径,在肿瘤的侵袭及转移中发挥重要的作用,与肿瘤的增殖和凋亡密切相关[6,7]。在本研究中我们通过抗CD68和CD163抗体分别标记MΦ和M2 MΦ,分析其与临床分期及早期临床治疗反应的关系,同时体外构建M2 MΦ和骨髓瘤细胞共培养体系探索其可能的致病机制。

对象与方法
1. 研究对象:

研究纳入2009年1月至2014年6月在我院初诊的240例MM患者,其中男132例,女108例,中位年龄63岁。临床国际分期系统(ISS)分期Ⅰ期35例,Ⅱ期45例,Ⅲ期160例;根据血清肌酐是否超过177 μmol/L判断是否有肾脏受累,无肾脏受累患者152例,合并肾脏受累患者共88例。血清LDH正常者151例,LDH升高(LDH>220 U/L)者89例。治疗方案包括MTD(马法兰+沙利度胺+地塞米松)、TD(沙利度胺+地塞米松)、VAD(长春新碱+阿霉素+地塞米松)和新药方案(包括来那度胺和硼替佐米)。通过查阅病历资料和电话进行随访。随访截止至2015年4月30日。MM的诊断及治疗反应评估参照国际统一标准[8]进行。疗效评估包括完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)和复发,有效包括CR、VGPR和PR。人类MM细胞系RPMI 8226和U266细胞为我院血液研究室保存、提供。

2. 主要试剂:

单抗CD68(鼠抗人)购于丹麦Dako公司,单抗CD163(兔抗人)购于美国Abcam公司,PM购于美国Sigma-Aldrich公司,IL4/13购于美国Peprotech公司,CCK-8试剂盒购于上海碧云天生物技术有限公司,人TNF-α和IL-6 ELISA试剂盒购于深圳欣博盛生物科技有限公司。

3. 免疫组化染色标记MΦ和M2 MΦ:

收集骨髓活检标本并连续切片,采用单抗CD68和CD163分别标记MΦ和M2 MΦ,常规免疫组化法染色。1个高倍镜下阳性细胞数≥40个为高浸润,<40个则为低浸润,并据此分为MΦ高浸润组和低浸润组。

4. 细胞培养:

①体外单核巨噬细胞(THP-1细胞,由我院血液研究室保存)诱导成M2 MΦ:将对数生长期THP-1细胞以1×105/ml的细胞密度接种于含320 nmol/L佛波酯的培养基中,参照文献[8]方法进行操作,24 h后弃培养上清后用于后续实验。②人外周血单核细胞诱导成M2 MΦ:抽取健康受试者外周血5~10 ml,应用淋巴细胞分离液密度梯度离心法分离单个核细胞,以1×106/ml的细胞密度接种于含10% FBS的RPMI 1640培养基中,参照文献[9]方法进行操作,流式细胞术检测MΦ表型。

5.M2 MΦ和骨髓瘤细胞Transwell共培养:

将处于对数生长期的RPMI 8226或U266细胞以1×105/ml的细胞密度加入Transwell小室上层,下层加入人单核细胞来源或THP-1细胞来源的M2 MΦ,并设置含10% FBS的RPMI 1640培养基的空白对照组。每组设置3个复孔,实验重复3次。

采用CCK-8法检测细胞增殖活性:共培养12、24、48 h收集小室上层RPMI 8226或U266细胞,按CCK-8试剂盒说明书进行操作。

采用ELISA法检测细胞IL-6、TNF-α表达水平:共培养48 h后收集RPMI 8226或U266细胞培养上清,按照ELISA试剂盒说明书进行操作。

采用流式细胞术检测对地塞米松诱导骨髓瘤细胞凋亡的影响:实验组和对照组每孔加入10 μl地塞米松(1 μmol/L)溶液诱导骨髓瘤细胞凋亡,凋亡检测参照Annexin Ⅴ/PI凋亡检测试剂盒说明书进行操作。

采用real-time PCR法检测趋化因子、血管内皮生长因子(VEGF)及其受体表达:共培养48 h后,收集RPMI 8226或U266细胞并提取RNA,检测所用的序列引物见表1。使用UltraSYBR实时荧光定量PCR预混体系,反应体系10 μl。反应程序:95 ℃预变性10 min;95 ℃变性15 s,加60 ℃退火/延伸1 min,共35个循环。溶解曲线分析为95 ℃ 15 s、60 ℃ 1 min、95 ℃ 15 s、60 ℃ 15 s。系统自带软件中调取每个反应管的荧光信号到达设定阈值的循环数(Ct值),以β-actin为内参照,根据β-actin的Ct值求出各自ΔCt值,再根据空白对照组的Ct值均数求得各自ΔCt值,最后以2-ΔΔCt值表示被检测基因的相对表达水平。

表1

荧光定量RT-PCR检测所用的序列引物

表1

荧光定量RT-PCR检测所用的序列引物

引物名称正义链(5′→3′)反义链(5′→3′)
CCL2AGGTGACTGGGGCATTGATGCCTCCAGCATGAAAGTCTC
CCL3CAGGTCTCCACTGCTGCCCACTCAGCTCCAGGTCACT
CCR1CTCTTCCTGTTCACGCTTCCGCCTGAAACAGCTTCCACTC
CCR2ATGCTGTCCACATCTCGTTCTCGGACAGAAGCAAACACAGCCAC
CCR5GGGATAGCACTGAGCAAAGCGTTTTAGCCATCCCCCAAAT
VEGFAAGCCTTGCCTTGCTGCTCTACTCCTCCTTCTGCCATGGGT
VEGFBCCTGACGATGGCCTGGAGTTTAGGTCTGCATTCACACTGGC
VEGFCTGCCGATGCATGTCTAAACTTGAACAGGTCTCTTCATCCAGC
VEGFR-1TGGGACAGTAGAAAGGGCTTGGTCCACTCCTTACACGACAA
VEGFR-2CATCACATCCACTGGTATTGGGCCAAGCTTGTACCATGTGAG
VEGFR-3CCCACGCAGACATCAAGACGTGCAGAACTCCACGATCACC
β-actinTGCACTGTGCGGCGAAGCTCGAGCCATAAAAGGCAA
6. 统计学处理:

应用GraphPad Prism 6.0软件进行统计学处理。计量资料以±s表示,各组间差异统计应用t检验。各组构成比差异应用卡方检验或精确概率法检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结果
1.M2 MΦ的形态和免疫表型:

在倒置显微镜下观察,M2 MΦ在体外呈贴壁生长,黏附牢固,呈长梭形,单个核,核大,细胞周边或两极可见板状伪足和突起。经流式细胞术检测,M2 MΦ免疫表型为CD68(+),CD204(+),CD206(+)(图1)。

图1
流式细胞术检测体外诱导分化的替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)表型(白色示同型对照)

A:人外周血单核细胞来源的M2 MΦ;B:THP-1细胞诱导分化的M2 MΦ

图1
流式细胞术检测体外诱导分化的替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)表型(白色示同型对照)
2.TAM浸润和临床分期的关系:

240例患者中,MΦ高浸润组患者83例,ISS分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为5例(6.0%)、22例(26.5%)、56例(67.5%),低浸润组157例,ISS分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为24例(15.3%)、32例(20.4%)、101例(64.3%),差异无统计学意义(χ2=4.84,P=0.060)。

M2 MΦ高浸润组患者92例,ISS分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为8例(8.7%)、17例(18.5%、67例(72.8%),低浸润组148例,ISS分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为21例(14.2%)、35例(23.6%)、92例(62.2%),差异无统计学意义(χ2=3.09,P=0.240)。

3.TAM浸润对早期治疗反应的影响:

中位随访13个月。M2 MΦ高浸润组92例患者中,有效率23.9%,SD率15.2%,PD率59.8%,复发率1.1%;低浸润组有效率73.0%,SD率8.8%,PD率16.2%,复发率2.0%。M2 MΦ高浸润组患者早期治疗有效率明显低于低浸润组,差异有统计学意义(P<0.001)(表2);MΦ高浸润组与低浸润组比较,早期治疗有效率差异也有统计学意义(P<0.001)(表3)。

表2

CD163+肿瘤相关巨噬细胞浸润对早期治疗反应的影响[例(%)]

表2

CD163+肿瘤相关巨噬细胞浸润对早期治疗反应的影响[例(%)]

组别例数治疗反应
完全缓解有效
高浸润组922(2.2)22(23.9)
低浸润组14822(14.9)108(73.0)
χ2 10.255.0
P值 0.001<0.001

注:有效:包括完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解

表3

CD68+肿瘤相关巨噬细胞浸润对早期治疗反应的影响[例(%)]

表3

CD68+肿瘤相关巨噬细胞浸润对早期治疗反应的影响[例(%)]

组别例数治疗反应
完全缓解有效
高浸润组833(3.6)22(26.5)
低浸润组15721(13.4)108(68.8)
χ2 5.739.1
P值 0.022<0.001

注:有效:包括完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解

4.M2 MΦ对骨髓瘤细胞体外增殖的影响:

CCK-8法检测结果显示,与M2 MΦ共培养的骨髓瘤细胞增殖能力较对照组显著上升(图2)。

图2
CCK-8法检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对骨髓瘤细胞体外增殖的影响(每组设3个复孔,实验重复3次)

A:RPMI 8226细胞;B:U266细胞

图2
CCK-8法检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对骨髓瘤细胞体外增殖的影响(每组设3个复孔,实验重复3次)
5.M2 MΦ对地塞米松诱导骨髓瘤细胞凋亡的影响:

流式细胞术结果显示,RPMI 8226和U266细胞与M2 MΦ共培养后的凋亡比例均较对照组明显下降,差异均有统计学意义(P值均<0.01)(图3)。

图3
流式细胞术检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对地塞米松

(Dex)诱导骨髓瘤细胞凋亡的影响

图3
流式细胞术检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对地塞米松
6.M2 MΦ对骨髓瘤细胞炎症因子分泌水平的影响:

ELISA法检测结果显示,RPMI 8226和U266细胞与不同来源的M2 MΦ共培养后,其TNF-α和IL-6分泌水平均较对照组明显增高,差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表4表5)。

表4

CCK-8法检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对RPMI 8226细胞TNF-α和IL-6分泌水平的影响(ng/L,±s

表4

CCK-8法检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对RPMI 8226细胞TNF-α和IL-6分泌水平的影响(ng/L,±s

组别M2 MΦ来源为单核细胞M2 MΦ来源为THP-1细胞
TNF-αIL-6TNF-αIL-6
空白对照组11.963±1.1735.590±0.08111.281±0.2165.598±0.205
M2 MΦ共培养组31.944±4.76012.737±0.84849.078±16.60359.386±4.479
t值4.9810.542.7914.66
P值0.008<0.0010.049<0.001

注:tP值均为与空白对照组比较。每组设3个复孔,实验重复3次

表5

CCK-8法检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对U266细胞TNF-α和IL-6分泌水平的影响(ng/L,±s

表5

CCK-8法检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对U266细胞TNF-α和IL-6分泌水平的影响(ng/L,±s

组别M2 MΦ来源为单核细胞M2 MΦ来源为THP-1细胞
TNF-αIL-6TNF-αIL-6
空白对照组12.097±1.5845.390±0.17311.401±1.0255.084±0.212
M2 MΦ共培养组30.925±1.11316.064±0.56628.288±4.45112.532±0.952
t值11.8420.914.529.37
P值<0.001<0.0010.011<0.001

注:tP值均为与空白对照组比较。每组设3个复孔,实验重复3次

7.M2 MΦ对骨髓瘤细胞趋化因子、VEGF及受体表达的影响:

real-time PCR检测结果显示RPMI 8226和U266细胞与不同来源的M2 MΦ共培养后,其趋化因子CCL2、CCL3和受体CCR2、CCR5 mRNA相对表达水平均较对照组明显增高,差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表6),其VEGFA及其受体VEGFR-1和VEGFR-2 mRNA相对表达水平也明显增高,差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表7)。

表6

real-time PCR法检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对骨髓瘤细胞趋化因子和受体表达的影响(±s

表6

real-time PCR法检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对骨髓瘤细胞趋化因子和受体表达的影响(±s

组别CCR1CCR2CCR5CCL2CCL3
RPMI 8226细胞     
 空白对照组1.000±0.0511.000±0.0301.000±0.0611.000±0.0121.000±0.021
 共培养组a1.833±0.6983.237±0.533c2.953±0.414c1.601±0.153c2.152±0.277c
U266细胞     
 空白对照组1.000±0.0081.000±0.0251.000±0.061.000±0.0051.000±0.016
 共培养组a0.661±0.2722.077±0.147c1.930±0.146c1.710±0.049c1.967±0.176c
RPMI 8226细胞     
 空白对照组1.000±0.021.000±0.0331.000±0.0661.000±0.0071.000±0.019
 共培养组b1.306±0.17310.833±0.841c12.227±0.856c8.259±0.761c33.753±6.293c
U266细胞     
 空白对照组1.000±0.071.000±0.0461.000±0.4721.000±0.0511.000±0.057
 共培养组b0.582±0.1894.229±0.454c3.292±0.525c4.001±0.227c7.638±1.152c

注:a M2 MΦ来源为单核细胞;b M2 MΦ来源为THP-1细胞;与空白对照组比较,cP<0.05。每组设3个复孔,实验重复3次

表7

real-time PCR法检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对骨髓瘤细胞血管内皮生长因子(VEGF)和受体表达的影响(±s

表7

real-time PCR法检测替代活化型巨噬细胞(M2 MΦ)对骨髓瘤细胞血管内皮生长因子(VEGF)和受体表达的影响(±s

组别VEGFAVEGFBVEGFCVEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3
RPMI 8226细胞      
 空白对照组1.000±0.0201.000±0.0211.000±0.0271.000±0.0051.000±0.0191.000±0.031
 共培养组a1.633±0.088c0.926±0.1321.107±0.1572.324±0.303c1.939±0.290c1.090±0.205
U266细胞      
 空白对照组1.000±0.0041.000±0.0121.000±0.021.000±0.0171.000±0.0181.000±0.015
 共培养组a1.653±0.087c0.675±0.1650.760±0.2201.860±0.116c1.633±0.120c1.063±0.153
RPMI 8226细胞      
 空白对照组1.000±0.0271.000±0.0411.000±0.0071.000±0.0221.000±0.0221.000±0.021
 共培养组b2.259±0.209c0.768±0.1071.833±0.68415.384±1.902c14.225±0.438c1.301±0.231
U266细胞      
 空白对照组1.000±0.0191.000±0.0951.000±0.0241.000±0.0141.000±0.0431.000±0.034
 共培养组b2.877±0.415c2.170±1.0031.734±0.4263.362±0.391c4.296±0.544c1.426±0.659

注:aM2 MΦ来源为单核细胞;bM2 MΦ来源为THP-1细胞;与空白对照组比较,cP<0.05。每组设3个复孔,实验重复3次

讨论

本研究首先回顾性分析240例病例资料完整的初发MM患者的临床资料。研究发现MΦ浸润高低和临床分期之间无明显相关性,而MΦ和M2 MΦ浸润高低和患者早期治疗反应呈明显负相关,提示可能预后不良。MΦ高浸润组和M2 MΦ高浸润组患者对早期治疗反应结果一致,可能是由于骨髓浸润组织中TAM以M2 MΦ浸润为主所致。2014年有学者报道疾病进展的MM患者骨髓组织M2 MΦ浸润较缓解期患者增加,阻断M2 MΦ可能成为MM的一种靶向治疗[10]。本研究结果与其一致,提示骨髓组织中MΦ的浸润可能在MM发病机制中起重要作用,同时可能是判断对早期化疗敏感及预后的一个重要指标。

为进一步探索M2 MΦ对骨髓瘤细胞的作用及可能机制,我们在体外诱导人外周血单核细胞和THP-1细胞分化为M2 MΦ,并构建与骨髓瘤细胞的Transwell共培养体系,探讨M2 MΦ在MM发病机制中的可能作用。结果显示M2 MΦk可促进RPMI 8226和U266细胞增殖,同时能够保护骨髓瘤细胞免于激素诱导的凋亡。尽管目前激素治疗MM的具体机制并不清楚,但是有研究表明其机制可能与凋亡酶、蛋白酶激活,以及促生存转录因子(如AP-1、c-myc、NF-κB等)的抑制相关[11,12]。我们推测M2 MΦ能够抑制地塞米松诱导的凋亡可能与上述机制有关,但是需要进一步的研究来证实。大量研究结果表明TAM主要通过血管新生、对机体免疫调节以及一系列细胞因子趋化因子等机制促进乳腺癌、胰腺癌等实体肿瘤细胞增殖[13,14,15,16,17]。我们的研究结果显示M2 MΦ同样能够促进骨髓瘤细胞炎症因子IL-6、TNF-α,趋化因子及受体CCL2、CCL3、CCR2、CCR5和VEGF及受体VEGFA,VEGFR-1、VEGFR-2的表达。

IL-6是MM最主要的通过自分泌和旁分泌产生的生长因子,是促进MM细胞增殖和生存的关键性细胞因子,在MM细胞的增殖、凋亡、溶骨性改变及骨髓微环境中血管新生等方面发挥重要作用[18]。IL-6一方面可以通过活化RAS依赖的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联信号途径刺激瘤细胞增殖,活化JAK-STAT途径维持骨髓瘤细胞生存;另一方面IL-6对皮质类固醇激素、血清Starvation和Fas诱导骨髓瘤细胞凋亡有抑制作用,可提高细胞存活率[19]。骨髓瘤细胞通过分泌TNF-α和VEGF等共同促进基质细胞合成和分泌IL-6,同时VEGF等表达增加又进一步促进VEGF和TNF-α的分泌,从而形成相互作用的循环[20,21]。TNF-α虽不显著促进肿瘤细胞的增殖和耐药,但可通过激活NF-κB通路调节细胞因子、趋化因子、黏附分子和一些抗凋亡蛋白的表达。TNF-α上调骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞表达ICAM-1和VCAM-1,促进MM细胞和基质细胞间的接触,并产生黏附分子介导的细胞耐药(CAM-DR)[21]

骨髓瘤细胞不仅表达VEGF而且表达其受体,在骨髓微环境中多种因素的调节下,VEGF与其受体结合发挥其作用。VEGF具有诱导新生血管形成、诱导骨髓瘤细胞的增殖和迁移、增加破骨细胞活性和调节免疫细胞活性等多种功能,在MM的发病机制中发挥重要作用[22]。VEGF与骨髓瘤细胞表面的VEGFR-1结合导致了后者的磷酸化,从而触发细胞内多条信号途径:① aPI3-激酶/蛋白激酶C(PKC)-依赖的级联反应,介导了MM细胞在纤维连接蛋白上的迁移;②MEK-细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)途径介导的骨髓瘤细胞的增殖[23];③通过以剂量和时间依赖性的方式上调Mcl-1和survivin介导骨髓瘤细胞的存活[24]

研究表明趋化因子与其受体结合后可发挥多种生物学功能:介导白细胞迁移,调控血管生成,维持免疫稳定并参与次级淋巴器官的构建,在肿瘤生物学中具有生长因子和调节血管生长的作用,并参与肿瘤浸润和转移。在MM的发生、发展中,趋化因子及其受体也发挥着重要作用[25]。骨髓瘤内皮细胞可以分泌CCL2,在血管新生中扮演重要角色[26]。CCL3是骨髓瘤细胞分泌的一种趋化因子,主要与破骨细胞表达的CCR1、CCR5受体结合,作用于破骨祖细胞,增强破骨细胞的活性,导致破骨;同时可促进MM细胞增殖、迁移,增加肿瘤负荷,其机制可能是激活了AKT/PKB和MAPK信号途径[27,28]。CCR1的表达并没有增加,提示CCL2-CCR2轴和CCL3-CCR5轴在M2MΦ和骨髓瘤细胞的相互作用中发挥重要作用。

在本研究中我们发现MM患者骨髓组织M2 MΦ浸润程度和早期治疗反应相关。M2 MΦ通过促进骨髓瘤细胞分泌系列炎症因子、趋化因子、VEGF和相关受体的表达,从而促进骨髓瘤细胞增殖以及保护骨髓瘤细胞免于凋亡,为骨髓瘤细胞增殖提供有利条件。针对M2 MΦ的靶向治疗(主要是减少其数量、削弱其功能,抑制相应的细胞因子)将是治疗MM的一个有效途径。

参考文献
[1]
RaabMS, PodarK, BreitkreutzI, et al. Multiple myeloma[J]. Lancet, 2009, 3749686):324-339. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60221-X.
[2]
WynnTA, ChawlaA, PollardJW. Macrophage biology in development, homeostasis and disease[J]. Nature, 2013, 4967446):445-455. DOI: 10.1038/nature12034.
[3]
De PalmaM, LewisCE. Macrophage regulation of tumor responses to anticancer therapies[J]. Cancer Cell, 2013, 233):277-286. DOI: 10.1016/j.ccr.2013.02.013.
[4]
SpitzerTR, SachsDH, CosimiB. Multiple myeloma[J]. N Engl J Med, 2011, 36424):2364; author reply 2364. DOI: 10.1056/NEJMc1104560#SA1.
[5]
BiswasSK, MantovaniA. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm[J]. Nat Immunol, 2010,1110):889-896. DOI: 10.1038/ni.1937.
[6]
MantovaniA, SozzaniS, LocatiM, et al. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes[J]. Trends Immunol, 2002, 2311):549-555.
[7]
陈芯仪,孙瑞雪,吴俣.肿瘤相关巨噬细胞在多发性骨髓瘤发病机制中的作用[J].西部医学, 2014, 2610):1259-1263, 1267. DOI: 10.3969/j.issn.1672-3511.2014.10.001.
[8]
DurieBG, HarousseauJL, MiguelJS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma[J]. Leukemia, 2006, 209): 1467-1473.
[9]
TjiuJW, ChenJS, ShunCT, et al. Tumor-associated macrophage-induced invasion and angiogenesis of human basal cell carcinoma cells by cyclooxygenase-2 induction[J]. J Invest Dermatol, 2009, 1294):1016-1025. DOI: 10.1038/jid.2008.310.
[10]
Gutiérrez-GonzálezA, Martínez-MorenoM, SamaniegoR, et al. Evaluation of the potential therapeutic benefits of macrophage reprogramming in multiple myeloma[J]. B lood, 2016, 12818):2241-2252. DOI: 10.1182/blood-2016-01-695395.
[11]
SharmaS, LichtensteinA. Dexamethasone-induced apoptotic mechanisms in myeloma cells investigated by analysis of mutant glucocorticoid receptors[J]. Blood, 2008, 1124):1338-1345. DOI: 10.1182/blood-2007-11-124156.
[12]
SchmidtS, RainerJ, PlonerC, et al. Glucocorticoid-induced apoptosis and glucocorticoid resistance: molecular mechanisms and clinical relevance[J]. Cell Death Differ, 2004,11Suppl 1: S45-55. DOI: 10.1038/sj.cdd.4401456.
[13]
YangM, ChenJ, SuF, et al. Microvesicles secreted by macrophages shuttle invasion-potentiating microRNAs into breast cancer cells[J]. Mol Cancer, 2011, 10:117. DOI: 10.1186/1476-4598-10-117.
[14]
PollardJW. Macrophages define the invasive microenvironment in breast cancer[J]. J Leukoc Biol, 2008, 843):623-630. DOI:10.1189/jlb.1107762.
[15]
RuffellB, AuA, RugoHS, et al. Leukocyte composition of human breast cancer[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 1098):2796-2801. DOI: 10.1073/pnas.1104303108.
[16]
XuL, ZhuY, ChenL, et al. Prognostic value of diametrically polarized tumor-associated macrophages in renal cell carcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2014, 219):3142-3150. DOI: 10.1245/s10434-014-3601-1.
[17]
NoyR, PollardJW. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy[J]. Immunity, 2014, 411):49-61. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.06.010.
[18]
TsirakisG, PappaCA, KaparouM, et al. The relationship between soluble receptor of interleukin-6 with angiogenic cytokines and proliferation markers in multiple myeloma[J]. Tumour Biol, 2013, 342):859-864. DOI: 10.1007/s13277-012-0618-6.
[19]
GerloS, HaegemanG, VandenBW. Transcriptional regulation of autocrine IL-6 expression in multiple myeloma cells[J]. Cell Signal, 2008, 208):1489-1496. DOI: 10.1016/j.cellsig.2008.04.004.
[20]
HideshimaT, BergsagelPL, KuehlWM, et al. Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications[J]. Blood, 2004,1043):607-618. DOI: 10.1182/blood-2004-01-0037.
[21]
HideshimaT, PodarK, ChauhanD, et al. Cytokines and signal transduction[J]. Best Pract Res Clin Haematol, 2005, 184):509-524. DOI: 10.1016/j.beha.2005.01.003.
[22]
PodarK, AndersonKC. The pathophysiologic role of VEGF in hematologic malignancies: therapeutic implications[J]. Blood, 2005, 1054):1383-1395. DOI: 10.1182/blood-2004-07-2909.
[23]
PodarK, TaiYT, DaviesFE, et al. Vascular endothelial growth factor triggers signaling cascades mediating multiple myeloma cell growth and migration[J]. Blood, 2001,982):428-435.
[24]
LeGS, PodarK, AmiotM, et al. VEGF induces Mcl-1 up-regulation and protects multiple myeloma cells against apoptosis[J]. Blood, 2004, 1049):2886-2892. DOI: 10.1182/blood-2004-05-1760.
[25]
MöllerC, StrömbergT, JuremalmM, et al. Expression and function of chemokine receptors in human multiple myeloma[J].Leukemia, 2003, 171):203-210. DOI: 10.1038/sj.leu.2402717.
[26]
PellegrinoA, RiaR, DiPG, et al. Bone marrow endothelial cells in multiple myeloma secrete CXC-chemokines that mediate interactions with plasma cells[J]. Br J Haematol, 2005, 1292):248-256. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05443.x.
[27]
AggarwalR, GhobrialIM, RoodmanGD. Chemokines in multiple myeloma[J]. Exp Hematol, 2006, 3410):1289-1295. DOI: 10.1016/j.exphem.2006.06.017.
[28]
SezerO. Chemokine receptor expression in multiple myeloma[J]. Haematologica, 2006, 912):148a.
 
 
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主题词
多发性骨髓瘤
巨噬细胞
细胞凋亡
细胞增殖
细胞因子类