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短篇论著
DVD和VAD方案治疗初治多发性骨髓瘤的疗效和安全性分析
中华血液学杂志, 2017,38(06): 542-544. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.015
摘要
引用本文: 刘文建, 王维达, 王华, 等.  DVD和VAD方案治疗初治多发性骨髓瘤的疗效和安全性分析 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 6 ): 542-544. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.015
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减少治疗相关不良反应以改善患者生活质量在多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)整体治疗选择中具有重要意义。国外大量文献报道采用脂质体多柔比星代替多柔比星联合长春新碱、地塞米松构成的DVD方案可降低化疗药物带来的不良反应,提高MM患者的耐受性及缓解率,且与传统VAD(多柔比星+长春新碱+地塞米松)方案相比有相似的疗效[1,2]。我院自2011年开始应用DVD方案治疗MM,现对其进行回顾性分析,并与采用VAD方案的患者进行比较。

病例与方法
1. 病例:

以2011年4月至2015年12月入住我院接受DVD方案治疗的80例MM患者为研究对象[男53例,女27例,中位年龄55(39~76)岁];以2006年7月至2015年12月接受VAD方案治疗的125例MM患者为对照[男80例,女45例,中位年龄54(32~74)岁]。所有患者的诊断均符合文献[3]标准。

2. 治疗方案:

DVD方案:脂质体多柔比星40 mg/m2,静脉滴注,第1天;长春新碱1.4 mg/m2,最多2.0 mg,静脉注射,第1天;地塞米松40 mg/d,静脉或口服,第1~4天;每28 d为1个疗程。VAD方案:长春新碱0.4 mg/d,第1~4天(连续静滴96 h);多柔比星9 mg/m2,第1~4天(连续静滴96 h),地塞米松40 mg/d,静脉或口服,第1~4天;每28 d为1个疗程。

3. 疗效评价:

每1~2个疗程复查血、尿M蛋白定量、骨髓浆细胞比例、血钙、全身骨骼片以判断疗效,采用国际骨髓瘤工作组(IMWG)制定的MM疗效判定标准进行疗效评价。疗效分为:严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。将CR、VGPR及PR率之和定义为总有效率(ORR),而将SD及PD率之和定义为未缓解率(NRR)。

4. 不良反应评价:

不良反应根据CTCAE 4.0版的标准进行判定。当出现严重肺部感染、血细胞下降(非疾病进展所致)和较严重心血管合并症时,治疗适当延迟,经过对症处理好转后继续治疗,给药方式及剂量基本不变。

5. 随访:

通过查询病历或电话咨询方式进行随访,随访截止日期为2016年9月30日。总生存(OS)时间定义为从疾病诊断开始至死亡或随访终止时间。无进展生存(PFS)定义为从治疗开始至疾病进展或死亡时间或随访终止时间。

6. 统计学处理:

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析,样本均数的比较采用t检验,率的比较采用卡方检验,生存率的比较采用Log-rank检验,采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

结果
1. 一般临床资料:

两组患者的一般临床资料见表1。结果显示在性别、年龄、ISS分期、治疗疗程、β2微球蛋白、白蛋白、LDH等方面差异均无统计学意义(P值均>0.05),两组患者基本临床资料具有可比性。

表1

两组患者的一般临床资料

表1

两组患者的一般临床资料

临床特征DVD方案组(80例)VAD方案组(125例)检验值P值
男性[例(%)]53(66.25)80(64.00)0.108a0.742
年龄[岁,M(范围)]55(39~76)54(32~74)1.3070.193
ISS分期[例(%)]  0.206a0.902
 Ⅰ期15(18.75)25(20.00)  
 Ⅱ期24(19.20)40(32.00)  
 Ⅲ期41(51.25)60(48.00)  
疗程[个,M(范围)]4(2~8)5(3~8)-1.4590.146
β2微球蛋白[mg/L,M(范围)]4.02(1.73~12.48)4.11(1.82~11.97)0.3570.722
白蛋白[g/L,M(范围)]33.1(16.7~48.5)32.4(16.2~49.0)-0.4160.678
LDH[U/L,M(范围)]260.0(54.2~418.7)257.0(58.4~414.6)-0.6830.495

注:DVD方案:脂质体多柔比星+长春新碱+地塞米松;VAD方案:长春新碱+多柔比星+地塞米松;检验值中aχ2值,余均为t

2. 疗效:

DVD方案组患者接受的中位疗程数为4(2~8)个,ORR为66.3%。获得初治疗效(克隆性血清M蛋白下降25%~49%)的中位时间为1.2(0.8~2.7)个月,获得最佳疗效的中位时间为3.7(0.9~5.0)个月。VAD方案组患者接受的中位疗程数为5(3~8)个,ORR为50.4%。获得初治疗效的中位时间为1.3(0.9~3.0)个月,获得最佳疗效的中位时间为4.0(1.0~6.0)个月。DVD方案组患者的ORR明显高于VAD方案组,差异有统计学意义(66.3%对50.4%,P=0.030)(表2)。

表2

两组患者的治疗反应[例(%)]

表2

两组患者的治疗反应[例(%)]

组别例数ORRCRVGPRPRNRRSDPD
DVD方案组8053(66.3)8(10.0)9(11.3)36(45.0)27(33.7)23(28.8)4(5.0)
VAD方案组12563(50.4)7(5.6)11(8.8)45(36.0)62(49.6)55(44.0)7(5.6)
χ2 4.9881.3930.3331.6534.9884.8130.035
P值 0.0260.2380.5640.1990.0260.0280.852

注:ORR:总有效率,为CR、VGPR、PR之和;CR:完全缓解;VGPR:非常好的部分缓解;PR:部分缓解;NRR:未缓解率,为SD、PD之和;SD:疾病稳定;PD:疾病进展;DVD方案:脂质体多柔比星+长春新碱+地塞米松;VAD方案:长春新碱+多柔比星+地塞米松

DVD和VAD方案组患者的中位随访时间分别为25.0(7.0~54.0)及23.0(6.0~97.0)个月,两组患者的3年PFS率分别45.8%和47.7%(P=0.360)(图1),3年OS率分别为86.9%和54.3%(P<0.001)(图2)。

图1
DVD和VAD方案组患者无进展生存曲线
图1
DVD和VAD方案组患者无进展生存曲线
图2
DVD和VAD方案组患者总生存曲线
图2
DVD和VAD方案组患者总生存曲线
3. 不良反应:

两组患者不良反应见表3。两组在治疗过程中均出现骨髓抑制,其粒细胞减少发生率(1/2级和3/4级)、血小板减少发生率(1/2级和3/4级)差异均有统计学意义(P值均<0.05)。部分患者出现心脏毒性(包括房性早搏、ST-T改变、束支传导阻滞及左室舒张功能减低),且均为1/2级心脏毒性,VAD方案组患者发生率显著高于DVD方案组(P<0.001)。其余常见的不良反应如消化道反应、肝功能异常、手足综合征、末梢神经炎及深静脉血栓,两组患者的发生率差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

表3

两组患者的不良反应比较[例(%)]

表3

两组患者的不良反应比较[例(%)]

不良反应1/2级3/4级
DVD组(80例)VAD组(125例)χ2P值DVD组(80例)VAD组(125例)χ2P值
粒细胞减少13(16.3)46(36.8)10.0500.0027(8.8)28(23.2)6.5440.011
血小板减少10(12.5)40(32.0)10.2600.0016(7.5)22(17.6)4.3080.038
心脏毒性9(11.3)52(41.6)21.844<0.00100  
消化道反应29(36.3)43(34.4)0.0530.8199(11.3)15(12.0)0.0340.855
肝功能异常13(16.3)22(17.6)0.0760.7835(6.3)10(8.0)0.2350.628
手足综合征11(13.8)8(6.4)3.0670.08000  
末梢神经炎9(11.3)11(8.8)0.3110.5773(3.8)6(4.8)0.1370.712
深静脉血栓6(7.5)5(4.0)1.1460.28400  

注:DVD方案:脂质体多柔比星+长春新碱+地塞米松;VAD方案:长春新碱+多柔比星+地塞米松

讨论

由于骨髓瘤细胞增殖率低以及多药耐药的形成,MM患者的治疗效果较差,化疗仍是其重要的治疗手段。目前用于治疗MM的主要化疗药物包括以下几大类:烷化剂(环磷酰胺、马法兰)、拓扑异构酶抑制剂(依托泊苷)、蒽环类药物(多柔比星)、抗微管蛋白药物(长春碱类)及糖皮质激素(泼尼松、地塞米松)[4]

治疗MM的化疗方案最早可追溯到1969年的MP(马法兰+泼尼松)方案,ORR为40%~60%,CR率约为10%,5年OS率约为25%[5,6,7]。自1980年代开始VAD方案成为MM患者的首选治疗方案,与传统的MP方案相比,VAD方案起效更快且不影响干细胞的动员。但其连续96 h的输注给患者及临床处置带来了很大不便,且骨髓抑制和心脏毒性等不良反应较大,甚至造成部分患者不能耐受导致治疗中断,进而影响治疗效果[8]。有研究者发现VAD方案中长春新碱、多柔比星静脉滴注2 h与持续静脉滴注相比,疗效相当,静脉炎、药液外渗的发生率低[9]。而另一项研究同样将VAD方案中长春新碱和多柔比星的持续静脉滴注改为推注,其疗效无明显差异[10]。因此推测DVD及VAD方案中长春新碱的不同用法可能不会对治疗效果产生影响。

脂质体多柔比星与多柔比星相比具有完全不同的药代动力学作用,可在血液循环中的时间较长,所以一次给药剂量相对也较小,其不良反应发生率也就比多柔比星低。同时,脂质体多柔比星在正常组织内浓度较低,在肿瘤组织内部药物浓度较高,呈被动靶向性向肿瘤组织局部富集,大大增强了药物的抗肿瘤活性。此外,脂质体多柔比星含亲水性聚合物,在心肌组织(毛细血管紧密结合部位)不易被释放,且聚乙二醇化可进一步减少其被心肌细胞的吸收,从而极大地减少了心脏的不良反应[11]

本研究结果提示,DVD方案组患者的ORR明显高于VAD方案组,差异有统计学意义(66.3%对50.4%,P=0.030);两组患者的3年PFS率差异无统计学意义,但3年OS率前者较后者高(86.9%对54.3%,P<0.001)。分析其可能与接受DVD方案治疗者骨髓及心血管不良反应明显减小,复发、进展后进行后续治疗的耐受性增强有关。但国外的一项前瞻性随机对照研究资料则显示DVD与VAD方案比较,其患者的ORR、PFS及OS率差异均无统计学意义[12]

我们在研究中发现,应用脂质体多柔比星替代多柔比星后患者的骨髓及心血管不良反应明显发生率减少,耐受性增强。骨髓抑制在经过粒细胞集落刺激因子治疗后一般可恢复,不影响后续化疗进程。而有研究结果显示,即使脂质体多柔比星的累积剂量大于400 mg/m2,也未见明显心脏不良反应发生[2]。因此,脂质体多柔比星能够突破传统蒽环类化疗药物的极限,有效降低不良反应,使患者能够更好地耐受。当然不能排除本研究为单中心的回顾性研究,结果可能存在一定的偏倚,需要更大的前瞻性随机对照研究以进一步评估DVD方案的疗效及不良反应。

总之,我们的研究结果提示,DVD方案对初治MM患者的客观有效率高、不良反应较少,且可延长患者OS时间,可以推荐用于MM的一线治疗。

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