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论著
124例原发胃恶性淋巴瘤患者的临床特征及预后分析
中华血液学杂志, 2017,38(06): 505-510. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.008
摘要
目的

探讨原发胃淋巴瘤(PGL)的临床特征、治疗方法及预后。

方法

以2009年7月至2016年1月收治的124例PGL患者为研究对象,回顾性分析患者的临床资料,并探讨患者初诊时临床特征与预后的关系。

结果

124例PGL患者中包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)93例、黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤25例、外周T细胞淋巴瘤非特指型4例、套细胞淋巴瘤和结外NK/T细胞淋巴瘤各1例。93例原发胃DLBCL(PG-DLBCL)患者中,非生发中心型(non-GCB)48例,生发中心型(GCB)45例,其中10例(10.8%)为MALT淋巴瘤转化的DLBCL。胃幽门螺杆菌检测:DLBCL患者阳性率51.2%(21/41),MALT淋巴瘤患者阳性率43.5%(10/23)。单因素分析结果显示临床分期Ⅲ~Ⅳ期(P=0.002)、B症状(P=0.001)、高国际预后指数(P<0.001)、HGB<100 g/L(P<0.001)、白蛋白<35 g/L(P=0.001)、LDH升高(P<0.001)、β2微球蛋白升高(P=0.003)、未联合利妥昔单抗(P=0.006)是影响PG-DLBCL患者无进展生存(PFS)的不良因素。多因素分析结果显示临床分期Ⅲ~Ⅳ期(HR=5.113,95%CI 1.087~24.048,P=0.039)、LDH升高(HR=5.111,95%CI 1.651~15.827,P=0.005)是影响患者PFS的独立危险因素。在PG-DLBCL non-GCB型组,是否接受利妥昔单抗治疗对患者PFS率的影响差异有统计学意义(P=0.013)。MALT淋巴瘤转化与非转化的DLBCL患者PFS率差异无统计学意义(P=0.373)。

结论

PGL以DLBCL和MALT淋巴瘤多见,PG-DLBCL是一组高度异质性的恶性肿瘤,临床分期Ⅲ~Ⅳ期和LDH升高是影响PG-DLBCL患者PFS的独立危险因素。

引用本文: 贺妍, 王莉, 朱华渊, 等.  124例原发胃恶性淋巴瘤患者的临床特征及预后分析 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 6 ): 505-510. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.008
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原发胃淋巴瘤(primary gastric lymphoma,PGL)是指起源于胃黏膜下层淋巴组织的恶性肿瘤,是最常见的结外恶性淋巴瘤,占胃癌以外胃恶性肿瘤的70%~80%,是仅次于胃癌的第二位高发胃肿瘤[1]。病理亚型以弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤多见,T细胞和NK细胞性淋巴瘤少见。消化道MALT淋巴瘤约80%发生于胃部[2]。在本文中我们对124例PGL患者的临床资料进行了回顾性分析,探讨其临床特征和影响患者预后的因素。

病例与方法
1. 病例:

回顾性分析2009年7月至2016年1月我院收治的124例PGL患者临床资料,所有患者均经电子胃镜或手术取得标本并经病理组织学确诊。DLBCL亚型分类根据Hans分类(免疫组化CD10、Bcl-6和MUM-1)分生发中心(GCB)型和非生发中心(non-GCB)型[3]。采用C13尿素呼气试验检测胃幽门螺杆菌(Hp)感染。

2. 诊断及疗效标准:

病理诊断符合2008年WHO造血淋巴组织肿瘤分类诊断标准[4],且符合Lewin等[5]和Herrmann等[6]提出的PGL诊断标准:①病变主要累及消化道;②因淋巴瘤累及消化道而使患者在发病初期即表现为消化道症状。纳入研究的患者符合以下条件:③以消化道症状起病;④主要病灶在胃;⑤可有胃引流区域淋巴结侵犯或胃周围脏器侵犯。临床分期及疗效评估参照文献[7,8]标准,疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定和疾病进展,总有效率(ORR)为CR+PR率。

3. 随访:

全部病例根据门诊或住院资料查阅和电话联系方式随访,随访截止日期为2016年8月30日,中位随访时间为36(3~106)个月。无进展生存(PFS)期定义为从疾病诊断到首次发现疾病进展、复发、死亡或末次随访的时间。总生存(OS)期定义为从疾病确诊到死亡(任何原因)或末次随访的时间。

4. 统计学处理:

应用SPSS 19.0软件及Graphpad Prism 6.0软件进行统计学分析。预后单因素分析采用Kaplan-Meier法,多因素分析采用Cox回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

结果
1. 病理类型:

124例PGL患者中,DLBCL 93例,MALT淋巴瘤25例,外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)4例,套细胞淋巴瘤(MCL)和结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL-N)各1例。

2. 原发胃DLBCL(PG-DLBCL)患者的临床特征:

93例PG-DLBCL患者的临床特征详见表1。93例患者中男36例,女57例,男女比例为0.6∶1,中位年龄53(19~80)岁;non-GCB型48例,GCB型45例;10例(10.8%)为MALT淋巴瘤转化的DLBCL,7例(7.5%)伴骨髓受累。对41例DLBCL患者进行Hp检测,21例(51.2%)阳性,所有Hp阳性患者均予抗Hp治疗。34例(36.6%)患者接受部分或全部胃切除术联合化疗,58例(62.4%)患者接受单纯化疗,1例(1.1%)80岁Ⅱ期患者接受单纯抗Hp治疗,随访26个月仍存活。所有患者均接受6~8个周期的CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)或CHOP样方案化疗,其中64例(68.8%)联合利妥昔单抗治疗。

表1

93例原发胃恶性淋巴瘤患者预后的单因素分析

表1

93例原发胃恶性淋巴瘤患者预后的单因素分析

临床因素例数(%)无进展生存时间(月)总生存时间(月)
中位数(范围)χ2P值中位数(范围)χ2P值
性别  0.6230.430 0.5070.506
 36(38.7)33(1~76)  39(3~76)  
 57(61.3)22(2~106)  33(8~106)  
年龄(岁)  1.5480.213 1.0720.301
 >6029(31.2)24(1~76)  32(3~76)  
 ≤6064(68.8)33(1~106)  38(8~106)  
细胞起源  1.2690.260 1.0820.298
 GCB45(48.4)33(1~76)  38(8~86)  
 non-GCB48(51.6)25(1~106)  33(3~106)  
Lugano分期  9.8420.002 6.0390.014
 Ⅰ~Ⅱ期50(53.8)30(4~106)  33(8~106)  
 Ⅲ~Ⅳ期43(46.2)31(1~72)  37(3~72)  
B症状  11.4630.001 3.6460.056
 30(32.3)16(1~106)  32(8~106)  
 63(67.7)33(1~76)  35(3~76)  
IPI评分  17.329<0.001 6.7930.009
 0~2分76(81.7)33(1~106)  37(8~106)  
 3~5分17(18.3)11(1~43)  24(3~69)  
HGB(g/L)  13.999<0.001 5.1370.023
 <10021(22.6)16(1~72)  37(8~86)  
 ≥10072(77.4)32(1~106)  34(3~106)  
ALB(g/L)  11.1560.001 3.3880.066
 <3527(29.0)15(2~72)  25(8~72)  
 ≥3566(71.0)33(1~106)  36(3~106)  
LDH  14.689<0.001 11.1250.001
 升高17(18.3)12(2~63)  21(8~63)  
 正常76(81.7)33(1~106)  37(3~106)  
β2微球蛋白a  8.9470.003 9.3910.002
 升高21(26.9)24(1~67)  32(3~67)  
 正常57(73.1)32(2~106)  34(8~106)  
利妥昔单抗  7.4610.006 0.2810.596
 联合64(68.8)32(1~106)  34(3~106)  
 未联合29(31.2)26(2~76)  38(11~86)  

注:GCB:生发中心;non-GCB非生发中心;B症状:发热、盗汗、体重减轻;IPI:国际预后指数;ALB:白蛋白;LDH升高:>271 U/L;β2微球蛋白升高:2.53 mg/L;a检测例数为78例

3.PG-DLBCL患者的生存分析:

93例PG-DLBCL患者治疗ORR为79.6%(CR率71.0%,PR率8.6%),中位随访34(3~106)个月,中位OS期为34(3~106)个月,中位PFS期为30(1~106)个月,12例(12.9%)患者因疾病进展死亡。单因素分析结果显示临床分期Ⅲ~Ⅳ期(P=0.002)、B症状(发热、盗汗、体重减轻)(P=0.001)、高国际预后指数(P<0.001)、HGB<100 g/L(P<0.001)、白蛋白(ALB)<35 g/L(P=0.001)、LDH升高(P<0.001)、β2微球蛋白(β2-MG)升高(P=0.003)、未联合利妥昔单抗(P=0.006)是影响PG-DLBCL患者PFS的不良因素(表1)。多因素分析结果显示临床分期Ⅲ~Ⅳ期(HR=5.113,95%CI 1.087~24.048,P=0.039)、LDH升高(HR=5.111,95%CI 1.651~15.827,P=0.005)是影响患者PFS的独立危险因素(表2)。

表2

93例原发胃恶性淋巴瘤患者预后的多因素分析

表2

93例原发胃恶性淋巴瘤患者预后的多因素分析

临床因素无进展生存总生存
HR(95%CI)P值HR(95%CI)P值
Lugano分期(Ⅰ~Ⅱ期/Ⅲ~Ⅳ期)5.113(1.087~24.048)0.0392.434(0.598~16.377)0.119
B症状(有/无)2.952(0.502~8.887)0.086NANA
IPI评分(0~2分/3~5分)2.014(0.631~7.176)0.1561.957(0.424~5.982)0.162
HGB(<100/≥100 g/L)0.581(0.133~4.475)0.4460.119(0.028~3.612)0.730
ALB(<35/≥35 g/L)2.206(0.662~7.746)0.138NANA
LDH(升高/正常)5.111(1.651~15.827)0.0052.445(0.624~9.761)0.118
β2微球蛋白(升高/正常)a1.067(0.375~6.047)0.3028.141(1.643~40.339)0.010
利妥昔单抗(联合/未联合)2.894(0.670~10.220)0.089NANA

注:B症状:发热、盗汗、体重减轻;IPI:国际预后指数;ALB:白蛋白;LDH升高:>271 U/L;β2微球蛋白升高:>2.53 mg/L;a检测例数为78例;NA:不适用

Hp阳性(21例)和阴性(20例)DLBCL患者的PFS(χ2=0.349,P=0.555)和OS(χ2=2.266,P=0.132)率差异无统计学意义。在GCB型组,联合(31例)和未联合(14例)利妥昔单抗化疗患者的PFS和OS率差异均无统计学意义,但在non-GCB型组,联合(33例)较未联合(15例)利妥昔单抗化疗的患者PFS率显著提高(χ2=6.220,P=0.013)(图1A),OS率差异无统计学意义(χ2=0.090,P=0.764)。MALT淋巴瘤转化(10例)与非转化(83例)的DLBCL患者PFS(χ2=0.738,P=0.373,图1B)和OS(χ2=0.778,P=0.358)率差异均无统计学意义。

图1
是否接受利妥昔单抗治疗(A)及是否为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(B)对原发胃DLBCL患者无进展生存的影响
图1
是否接受利妥昔单抗治疗(A)及是否为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(B)对原发胃DLBCL患者无进展生存的影响
4. 胃MALT(PG-MALT)淋巴瘤:

25例PG-MALT淋巴瘤,男17例,女8例,男女比例为2.1∶1;中位年龄57(13~80岁)。Ⅰ~Ⅱ期19例(76.0%),Ⅲ~Ⅳ期6例(24.0%)。23例患者行Hp检测,10例(43.5%)阳性,其中8例行单纯抗Hp治疗。25例患者中位随访43(4~80)个月,1例患者因肺部感染死亡,其余患者均未出现疾病进展。

5. 其他患者:

1例MCL患者OS期为2个月,1例ENKTL-N患者OS期为4个月。

讨论

胃肠道是结外淋巴瘤最常见的部位,占所有非霍奇金淋巴瘤的6%~23%和胃肠道恶性肿瘤的0.9%~6.5%,男性多于女性[9]。本研究中,124例PGL的男女比例为0.9∶1,与文献[9]报道的男性稍多不同,可能因为本研究对象为PGL患者,没有包括原发肠道恶性淋巴瘤患者。

PGL病理类型不同,预后差异较大。DLBCL是PGL最常见的病理类型,MALT淋巴瘤次之,T和NK细胞性淋巴瘤少见。PGL较原发肠道恶性淋巴瘤预后好,可能与后者肠道症状出现晚、治疗容易出现并发症,如出血、穿孔、梗阻、病理类型更具侵袭性等相关。本研究中,93例DLBCL患者中位随访34(3~106)个月,12例死亡;25例MALT淋巴瘤患者中位随访43(4~80)个月,仅1例患者因肺部感染死亡,且其余均未出现疾病进展。1例MCL患者OS期为2个月,1例ENKTL-N患者OS期为4个月。

PGL的发病机制尚不清楚,与长期的炎症刺激、病毒和细菌感染相关,特别是Hp感染,在PG-MALT淋巴瘤的发病机制中起重要作用。使用抗生素治疗消除Hp后,能够使70%~95%的局部病变患者淋巴瘤消失[10]。此外,染色体异常与PG-MALT淋巴瘤抗生素治疗耐药相关。t(11;18)是最常见的染色体异常,t(1;14)发生于1%~2%的MALT淋巴瘤,导致Bcl-10蛋白的过表达,t(11;18)和Bcl-10蛋白的过表达均与抗Hp治疗无效相关[11]。本研究中,41例PG-DLBCL患者行Hp检测,21例(51.2%)阳性;23例PG-MALT淋巴瘤中10例(43.5%)阳性。所有Hp阳性患者均行抗Hp治疗。41例行Hp检测的PG-DLBCL患者,Hp阳性组与阴性组患者的PFS和OS率差异均无统计学意义,Hp感染并不影响患者的PFS和OS。25例PG-MALT淋巴瘤患者,有8例行单纯抗Hp治疗,随访期间均未出现疾病进展。

有文献报道,在GCB型组,接受CHOP方案和接受利妥昔单抗联合CHOP方案治疗的患者生存差异不明显,但在non-GCB型组,后者较前者生存率明显提高[12]。在本研究中,64例DLBCL患者接受了含利妥昔单抗方案的治疗,其PFS率显著高于29例未接受利妥昔单抗治疗患者(P=0.006);在GCB型组,是否联合利妥昔单抗化疗对患者的PFS和OS率影响不明显,但在non-GCB型组,联合利妥昔单抗化疗的患者PFS率显著增高(P=0.013)。

Liu等[13]认为PG-MALT淋巴瘤发生转化的比例较低,中位随访61个月,55例PG-MALT淋巴瘤中只有1例发生转化。在我们的研究中,93例PG-DLBCL患者中10例(10.8%)为MALT淋巴瘤转化而来。发生组织学转化的机制尚不清楚,有文献报道,PG-MALT淋巴瘤转化为PG-DLBCL可能与CXCR4表达减少、CXCR7表达增高相关[14]。本研究中10例转化患者,3例在治疗过程中发生疾病进展,其中2例死亡,生存时间分别为8个月和48个月,1例继续治疗后获得缓解。7例患者化疗后获得CR,中位随访30(9~106)个月,均长期无病存活。

与其他类型的DLBCL的治疗一样,对于PG-DLBCL患者,经典的治疗是利妥昔单抗联合包括蒽环类药物的6~8个周期方案的治疗。研究表明,单纯化疗与手术联合化疗或化疗联合放疗相比,效果相等,甚至单纯化疗效果更优,提高了患者的生存质量,联合治疗并没有比单纯化疗更有生存优势[15]。日本的一项多中心研究表明,采用3~4个周期的R-CHOP方案+放疗与6个周期的R-CHOP方案治疗早期局限性PG-DLBCL患者,其PFS和OS率差异无统计学意义[16]。手术治疗更常用于合并出血、穿孔、梗阻等并发症时。相反的,在原发肠道淋巴瘤的治疗中,手术切除联合化疗更有优势[17,18]

综上,PGL是一组具有高度异质性的疾病,病理组织学类型不同,治疗方法的选择和预后差异较大。临床分期、B症状、IPI评分、贫血、低ALB、高LDH、高β2-MG、联合利妥昔单抗对预测患者PFS有重要作用,其中临床分期Ⅲ~Ⅳ期和LDH升高是影响本组患者PFS的独立危险因素。根除Hp治疗有助于提高疗效,而化学免疫治疗仍然是此类疾病的主要治疗方式。此外提高对分子生物学标志和高危因素的认识,对治疗方案的合理选择以及积极处理并发症有重要意义。

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关键词
主题词
淋巴瘤
预后