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医海拾贝
靛玉红——中西医结合研究的一项硕果
中华血液学杂志, 2017,38(06): 559-560. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.022
摘要
引用本文: 褚建新, 储榆林. 靛玉红——中西医结合研究的一项硕果 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 6 ): 559-560. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.022
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中药当归芦荟丸治疗慢性髓性白血病(CML)从发现至今已整50年。虽然目前当归芦荟丸不再被用来治疗CML,但从当归芦荟丸发掘出来的靛玉红却引起国际上广泛关注,研究所涉及的疾病范围不断扩展,2010至2015年靛玉红及其衍生物相关的专利达23项之多[1]。靛玉红是如何被发现并走向世界的呢?

一、靛玉红的发现

1957年8月,我国第一家输血及血液学研究所(中国医学科学院血液学研究所、血液病医院前身,以下简称血液学研究所)成立,附设血液病病房。遵照毛主席的指示:"中国医药学是一个伟大的宝库,应当努力发掘,加以提高"。血液学研究所党委要求开展中西医结合治疗血液病研究。血液科与中医科组成联合小组对CML实施中西医治疗。1966年,祖传中医聂元赏医师根据患者体征采取"泻肝经实火"治则,用成药"当归芦会丸"治疗,开始未见明显治疗反应,西医大夫建议加大用药剂量,终于出现了疗效,连续治疗22例,有效率达72.7%[2]。从此开启了研究当归芦荟丸的历程。

为探讨该成方的有效成分,开始采用减药法,按药性将该成方分为泻药和不泻药组方进行临床研究,除泻药组患者不能坚持治疗外,以上各组方都有一定疗效。1972年血液学研究所迁至四川,与成都中医学院协作,继续相关研究。1973年,在上述临床观察的基础上,将青黛和芦荟舍去后制丸治疗6例CML患者,结果无一例见效,于是将青黛和芦荟制成药丸,经7例CML患者试用,全部见效[2]。后经白血病动物模型实验,证明芦荟无效,青黛有效。于是将青黛制成片剂和胶囊进行临床试验,入组的15例CML患者全部有效[2]

青黛是由大青叶加石灰炮制而成,成分复杂。经血液学研究所实验白血病组分析,青黛中含大量无机盐,靛蓝占5%~8%,靛玉红约占0.3%。经白血病动物模型证实,靛玉红有效,靛蓝无效。于1977年5月采用四川中药研究所从青黛提取的靛玉红治疗5例CML患者,全部显效。1979年总结25例CML患者应用靛玉红治疗的临床效果,完全和部分缓解21例,余下4例也有不同程度的改善,该研究结果发表于"中华内科杂志"[3],从而肯定了靛玉红是当归芦荟丸治疗CML的有效成分。后又经多家医院400余例CML患者的临床观察证实,有效率达84%[4]。采用靛玉红治疗白血病,为国内外首次报道,是一项独创性发明。

二、独特的作用机制

当归芦荟丸、靛玉红以及合成的靛玉红类似物——异靛甲治疗CML的疗效与化疗药白消安无明显差异,但不良反应与白消安不同,无骨髓抑制,也不引起脱发。大量的动物实验结果显示,即使长期口服大剂量靛玉红,也未发现对骨髓和免疫系统有明显抑制。

靛玉红治疗CML的疗效及其作用特点,引起了国内外学者的关注,对其作用机制进行了多方面探讨。具有突破性的进展是1999年5月《自然》杂志的一篇报道,Hoessel等[5]根据中国应用靛玉红治疗CML的临床和实验研究,合成了3种靛玉红衍生物,发现其对5种细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)有明显抑制作用,是CDK有效的抑制剂。对人白血病和其他肿瘤细胞的抗增殖活性实验显示,除一种腺癌细胞系不敏感外,余者增殖抑制率均升高。经敏感细胞表型分析,证明细胞被阻滞于G2/M或G1/S期,致增殖抑制。进一步对CDK2与靛玉红复合体的晶体结构进行分析,证明靛玉红是通过竞争性结合激酶催化亚单位ATP发挥抑制作用。这一成果不仅为肿瘤治疗开创了非破坏细胞DNA的另一新的途径,而且为调控与人类疾病有关激酶提供了一类新的药物。

三、广泛的生物活性

大量的文献资料表明,靛玉红及其衍生物的作用,除能抑制CDK外,对糖原合成酶激酶-3β、信号传导和转录激活因子-3、Jak-STAT信号途径等,都有明显抑制或调节作用。这些激酶和信号途径是治疗许多疾病的靶点。

靛玉红对白血病和肿瘤的作用。CML是靛玉红和异靛甲治疗有效的首种疾病,其疗效机制已证明与抑制CML特有的染色体易位产生的BCR-ABL酪氨酸激酶蛋白有关。此外,还发现5-氟靛玉红对急性髓系白血病细胞以及6-溴靛玉红-3-肟对恶性B细胞、T细胞也有明显抑制作用。体内外实验证明靛玉红及其衍生物有明显抑制作用的肿瘤有:乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、唾液腺癌、鼻咽癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤等;此外,对肿瘤转移和多药耐药也有抑制作用。

靛玉红对病毒性疾病的作用。靛玉红-3-单肟在体内外对艾滋病病毒(HIV-1),特别对耐药的HIV-1都有明显抑制作用,而无不良反应。靛玉红衍生物对禽流感A病毒(H5N1)感染有强效的抗炎症和抗病毒作用。

靛玉红衍生物对与老年痴呆症发病有关的糖原合成酶激酶-3β有强效抑制作用;靛玉红-3-单肟可减少淀粉样小体β25-35引起的神经原细胞的凋亡。

靛玉红给再生医学带来新的曙光。6-溴靛玉红-3-肟能激活Wnt信号维持人和小鼠胚胎干细胞不分化表型[6]。德国学者发现靛玉红类似物具有激活干细胞基因的作用,可诱导人成体细胞产生多能干细胞。

上述研究成果目前尚处于实验研究阶段,一旦成功应用于临床,将为人类健康带来福音。

四、深刻的启示

回顾靛玉红的发现和发展的历程,展望靛玉红在医学和生命科学中广泛应用的前景,有感慨,有启迪,有期待。

1. 青蒿素治疗恶性疟疾、黄连素(小檗碱)能降低胆固醇和甘油三酯等的发现,已充分证明"中国医药学是一个伟大的宝库",靛玉红的发现及临床潜力是又一个有力的证据。我国医学工作者应当树立这种信念,并潜心去"努力发掘,加以提高"。

2. 当归芦荟丸是复方,采用的研究方法是减药法和按药性组方法,前后试用8方,最后将芦荟和青黛舍去组方观察,结果无效,才找到有效药味青黛,才有靛玉红的发现。看似偶然,但包含着必然。加大药剂用量可能是成功的一个重要因素。另一个重要条件是,CML病程长,为疗效观察提供了必要条件。

3. 靛玉红抑制CDK的发现,很快使靛玉红的研究延伸到各个领域。有专家指出:"靛玉红事例,为如何将研究成果扩展到多学科领域提供了一个典范" 。提示疾病之间有差异也存共性,洞悉共性,触类旁通,值得借鉴。

志谢:本文撰写过程中,我单位孙同哲同志翻译了部分相关资料,薄鸿文同志及时查找相关文献,特致以衷心感谢

参考文献
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Gaboriaud-KolarN, VougogiannopoulouK, SkaltsounisAL, et al. Indirubin derivatives: a patent review(2010-present)[J]. Expert Opin Ther Pat, 2015, 255):583-593. DOI: 10.1517/13543776.2015.1019865.
[2]
中国医学科学院某院附属医院血液内科、成都中医学院附属医院内科.当归芦荟丸治疗慢性粒细胞白血病的临床研究[J].中华内科杂志, 1976, 152):86-88.
[3]
中国医学科学院血液学研究所、中国医学科学院分院附属医院、中国医学科学院基础医学院研究所.靛玉红治疗慢性粒细胞白血病的临床与实验研究[J].中华内科杂志, 1979, 182):83-88.
[4]
XiaoZ, HaoYS, LiuBC, et al. Indirubin and meisoindigo in the treatment of chronic myelogenous leukemia in China[J]. Leuk Lymphoma, 2002, 439):1763-1768.
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HoesselR, LeclercS, EndicottJA, et al. Indirubin, the active constituent of a Chinese antileukaemia medicine, inhibits cyclin-dependent kinases[J]. Nat Cell Boil, 1999, 11): 60-67.
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SatoN, MeijerL, SkaltsounisL, et al. Maintenance of pluripotency in human and mouse embryonic stem cells through activation of Wnt signaling by a pharmacological GSK-3-specific inhibitor[J]. Nat Med, 2004, 101):55-63.
 
 
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