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论著
修订的国际分期系统(R-ISS)在初诊多发性骨髓瘤患者预后判断中的意义
中华血液学杂志, 2017,38(06): 475-479. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.003
摘要
目的

探讨修订的国际分期系统(R-ISS)在真实世界中对初诊多发性骨髓瘤(MM)患者的适用性。

方法

回顾性分析2010年5月至2015年4月新诊断的202例MM患者的临床资料。所有患者均接受基于硼替佐米或沙利度胺为主的方案诱导治疗至少4个疗程。以国际分期系统(ISS)为对照,分析R-ISS的预后意义。

结果

202例患者中,男124例,女78例,中位年龄57(28~81)岁。中位随访31个月,采用R-ISS分期,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分别为56、108、38例,中位总体生存(OS)时间分别为未达到、61个月和38个月,三期间差异有统计学意义(P=0.001);采用ISS分期,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分别为62、70、70例,中位OS时间分别为58、52和40个月,三期间差异有统计学意义(P=0.001)。采用Cox预后风险模式分析发现:R-ISS预后Ⅲ对Ⅰ、Ⅱ对Ⅰ期的HR值分别为9.606和4.038,P值分别为0.008和0.029;ISS预后的HR值分别为4.127和2.877,P值分别为0.070和0.005。亚组分析结果显示,未行移植(P=0.003)、接受硼替佐米为主的方案治疗(P=0.010)及年龄小于65岁(P=0.001)R-ISS不同分期患者的OS时间差异均有统计学意义。

结论

R-ISS能更好地区分初诊MM患者的OS时间,尤其对于接受硼替佐米治疗为主、年轻、未行移植患者的预后评估价值较为突出,对中国MM患者具有重要的预后价值。

引用本文: 卢静, 杜鹃, 傅卫军, 等.  修订的国际分期系统(R-ISS)在初诊多发性骨髓瘤患者预后判断中的意义 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 6 ): 475-479. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.06.003
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近年来,随着靶向新药及自体造血干细胞移植的广泛应用,多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者的预后得到了极大的改善,但不同患者的预后仍有极大的差异。国际分期系统(International Staging System,ISS)在新药时期已不能完全满足目前临床需求。因此在2015年,国际骨髓瘤工作组依据11个临床试验中心的数据,总结了4 445例新诊断的MM患者的临床资料,更新修订了ISS,即R-ISS(Revised International Staging System)[1]。R-ISS纳入了细胞遗传学因素和血清LDH作为判断预后的指标。R-ISS是基于临床研究数据分析提出的,在真实世界中是否同样有效,仍有待我们探讨。因此,本研究我们探讨R-ISS在真实世界MM患者中的应用价值

病例与方法
1. 一般资料:

回顾性分析2010年5月至2015年4月我院收治的202例初诊MM患者的临床资料。所有患者均收集性别、年龄、血尿M蛋白定量、白蛋白、β2微球蛋白(β2-MG)、LDH、HGB、WBC及细胞遗传学改变等基线资料。

2.FISH检测:

①CD138阳性浆细胞标本制备:留取患者初诊时15~20 ml骨髓液,密度梯度分离法分离单个核细胞。采用免疫磁珠法分离CD138阳性细胞。②FISH探针:FISH常规检测位点为IgH易位、17p-、13q-、1q21+、t(11;14)、t(14;16)、t(4;14),所用探针均购自英国CYTOCELL公司。③判定标准及阳性阈值:在荧光显微镜下观察结果,每个样本每个探针观测200个间期细胞的荧光杂交信号。采用俄罗斯VideoTest公司的FISH分析软件进行图像分析。参考值参照欧洲骨髓瘤工作组设定标准,以17p-≥20%、13q-≥20%、1q21+≥20%作用阳性判定阈值。将出现17p-≥20%、t(4;14)≥20%和t(14;16)≥20%中至少一项异常时,定义为存在高危细胞遗传学改变。

3. 分期系统标准:

ISS标准参照文献[2]:Ⅰ期:β2-MG <3.5 mg/L和血清白蛋白>35 g/L;Ⅱ期:介于Ⅰ、Ⅲ期之间;Ⅲ期:β2-MG≥5.5 mg/L。R-ISS标准参照文献[1]:Ⅰ期:符合ISS分期Ⅰ期标准,LDH正常和FISH检查正常;Ⅱ期:介于R-ISS的Ⅰ、Ⅲ期之间;Ⅲ期:符合ISS分期Ⅲ期标准,或合并LDH增高,或合并FISH检查异常显示为高危,即17p-,和/或t(4;14),和/或t(14;16)。

4. 治疗:

所有患者均接受新药为基础的联合化疗方案,诱导治疗至少4个疗程。①以硼替佐米为基础的方案治疗176例(87.1%),其中,CBD(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)方案88例(43.6%)、PAD(硼替佐米+表柔比星+地塞米松)方案31例(15.3%)、VD(硼替佐米+地塞米松)方案20例(10.0%)、V-DECP(硼替佐米+顺铂+环磷酰胺+依托泊苷+地塞米松)方案37例(18.3%);②以沙利度胺为基础方案治疗26例(12.9%),其中,TD(沙利度胺+地塞米松)方案4例(2.0%)、TAD(沙利度胺+表柔比星+地塞米松)方案6例(3.0%)、TCD(沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松)方案10例(4.9%)、T-DECP(沙利度胺+顺铂+环磷酰胺+依托泊苷+地塞米松)方案6例(3.0%)。

5. 研究方法:

202例MM患者诊断明确后采集基线临床资料,而后分别接受基于硼替佐米或者沙利度胺为主方案的诱导治疗至少4个疗程,评估疗效。根据患者年龄、状况、是否适合移植、疗效等情况进行后续移植或者巩固强化治疗,并进行随访。以总体生存(OS)时间作为主要研究终点(定义为患者从诊断至任何原因导致的死亡时间),疾病无进展生存(PFS)时间为次要研究终点(定义为初诊至一线方案进展或末次随访时间)。采用R-ISS对患者进行分期,探索R-ISS在中国MM患者的适用性。

6. 统计学处理:

采用SPSS19.0软件进行统计学分析。生存曲线绘制采用极限乘积法(Kaplan-Meier法),单因素生存曲线比较用Log-rank检验,多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果
1. 一般临床特征:

202例MM患者中,男124例,女78例,中位年龄57(28~81)岁。一般临床特征详见表1

表1

202例多发性骨髓瘤患者的一般临床特征

表1

202例多发性骨髓瘤患者的一般临床特征

临床特征例数(%)
年龄≥65岁48(23.8)
男性124(61.4)
贫血136(67.3)
白蛋白<35 g/L78(38.6)
β2微球蛋白≥3.5 mg/L101(50.0)
血肌酐≥176 μmol/L44(21.8)
血钙≥2.75 mmol/L24(11.9)
LDH≥245 U/L32(15.8)
FISH 
 IgH易位≥5%163(80.7)
 t(4;14)≥20%43(21.3)
 t(11;14)≥20%40(19.8)
 t(14;16)≥20%3(1.5)
 17p-25(12.4)
 13q-85(42.1)
 1q21+115(56.9)
M蛋白类型 
 IgG型95(47.0)
 IgA型45(22.3)
 IgD型21(10.4)
 轻链型37(18.3)
 不分泌型4(2.0)
治疗方案 
 硼替佐米为基础方案176(87.1)
 沙利度胺为基础方案26(12.9)
自体造血干细胞移植40(19.8)

注:贫血:男性HGB<120 g/L,女性HGB<110 g/L

2. 不同分期系统对患者OS评估的适用性分析:

中位随访31(1~62)个月。采用R-ISS分期,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分别为56(27.7%)、108(53.5%)、38例(18.8%),中位OS时间分别为未达到、61(95%CI 46~71)个月和38(95%CI 21~54)个月,三期间差异有统计学意义(χ2=15.894,P=0.001)(图1);采用ISS分期,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分别为62(30.7%)、70(34.6%)、70例(34.6%),中位OS时间分别为58(95%CI 54~63)、52(95%CI 46~58)和40(95%CI 29~48)个月,三期间差异有统计学意义(χ2=14.563,P=0.001)。

图1
国际预后分期系统(R-ISS)不同分期的多发性骨髓瘤患者总体生存曲线比较
图1
国际预后分期系统(R-ISS)不同分期的多发性骨髓瘤患者总体生存曲线比较
3. 不同分期系统对患者预后的价值分析:

采用Cox预后风险模式分析发现,R-ISS预后Ⅲ期对Ⅰ期、Ⅱ期对Ⅰ期的HR值分别为9.606和4.038,P值分别为0.008和0.029;ISS预后的HR值分别为4.127和2.877,P值分别为0.070和0.005(表2)。

表2

采用Cox预后风险模式分析不同分期系统对患者预后的价值

表2

采用Cox预后风险模式分析不同分期系统对患者预后的价值

影响因素HR(95% CI)P值
国际预后分期系统  
 Ⅱ期对Ⅰ期2.877(1.374~6.022)0.005
 Ⅲ期对Ⅰ期4.127(0.891~19.115)0.070
修订的国际预后分期系统  
 Ⅱ期对Ⅰ期4.038(1.441~11.320)0.029
 Ⅲ期对Ⅰ期9.606(1.265~72.934)0.008
4. 亚组分析中R-ISS不同分期患者的预后比较:

对于未行移植、接受硼替佐米为主方案及年轻的患者,R-ISS均展示了其在OS预后评估中的重要价值。亚组分析结果显示,未行移植(χ2=15.087,P=0.003)、接受硼替佐米为主的方案治疗(χ2=13.017,P=0.010)及年龄小于65岁(χ2=19.658,P=0.001)R-ISS不同分期患者的OS时间差异均有统计学意义(图2)。由于接受沙利度胺和移植的患者在本研究中例数尚少,R-ISS不同分期患者的OS时间的无明显差异。

图2
亚组分析中修订的国际预后分期系统(R-ISS)不同分期患者的总体生存曲线比较

A:未移植组;B:移植组;C:硼替佐米治疗组;D:沙利度胺治疗组;E:年龄<65岁组;F:年龄≥65岁组

图2
亚组分析中修订的国际预后分期系统(R-ISS)不同分期患者的总体生存曲线比较

单因素分析结果显示,β2-MG≥3.5 mg/L(χ2=11.744,P=0.001)、LDH≥245 U/L(χ2=14.101,P<0.001)、17p-≥20%(χ2=4.944,P=0.026)、1q21+≥20%(χ2=4.250,P=0.039)与较短的OS时间显著相关。

多因素分析结果显示,1q21+是影响患者OS的独立预后因素(HR=2.370,95%CI 1.134~3.995,P=0.013)。

5.R-ISS对患者PFS评估的适用性分析:

结果显示三期患者间PFS时间差异无统计学意义(χ2=5.003,P=0.083)(图3)。在诊断后的最初2年,R-ISSⅠ期与Ⅱ期患者较难区分,Ⅰ、Ⅱ期患者PFS时间优于Ⅲ期患者。但2年后Ⅱ期患者疾病状态趋于稳定,PFS优于Ⅰ期患者,也许与诱导治疗后患者巩固维持治疗方案不同有关,从而导致其分期的偏移。

图3
修订的国际预后分期系统(R-ISS)不同分期患者的无进展生存曲线比较
图3
修订的国际预后分期系统(R-ISS)不同分期患者的无进展生存曲线比较
讨论

在本研究中,我们通过对202例初诊MM患者临床资料进行回顾性研究,探讨了R-ISS在MM患者中的适用性,并与ISS系统进行比较,证实R-ISS评估预后的效率高于ISS。

ISS是2005年国际骨髓瘤工作组依据11 470例MM患者的数据提出的分期系统,它包含两个简单、客观的指标:白蛋白与β2-MG[2]。ISS提出的背景是传统药物治疗时期,且ISS不含细胞遗传学因素,β2-MG水平受肾功能不全影响,不能完全真实反映患者的疾病负荷和细胞遗传学特征[3]。目前研究显示,骨髓瘤细胞遗传学异常可反映骨髓瘤细胞的生物学特性,是影响患者预后最重要的因素之一[4]。FISH可检测骨髓瘤细胞分裂间期的常见染色体异常,如17p-、1q21+、13q-、IgH易位、t(11;14)、t(4;14)等[5,6]。研究证实17p-可导致p53缺失,而p53基因是机体最重要的抑癌基因之一,出现17p-的患者,预后不良[7,8]。文献报道t(4;14)与t(14;16)在MM患者中的比率分别为15%和5%,17p-比率为10%[9,10,11]。而在本组患者中,t(4;14)、t(14;16)、17p-比率分别为21.3%、19.8%和12.4%,除t(14;16)外,t(4;14)和17p-发生率均明显高于既往报道,提示该组患者具有高危的细胞遗传学异常的比例更高,预后更差[12]。这也可能部分解释本组患者R-ISS三期间患者PFS时间差异无统计学意义。在初诊患者中,10%~15%合并高LDH血症,在分期系统中增加LDH可在ISSⅠ期和Ⅲ期的患者中,进一步区分预后不良的患者[13,14],而在本组患者中高LDH比率为15.8%,与既往报道一致。

在R-ISS中,将ISSⅠ期的患者分为预后相对较好组和预后相对较差组,分别进一步分为R-ISS Ⅰ期和Ⅱ期。本研究中ISS分期中的部分Ⅰ、Ⅲ期患者进入到R-ISS的Ⅱ期,R-ISS系统中Ⅱ期患者明显增多,Ⅲ期患者比例明显减少。在单因素分析中,ISS、FISH[t(4;14)、17p-]及LDH是影响患者OS的独立因素,验证对于初诊的MM患者,整合以上预后因素后的R-ISS,能更好地预测患者的OS。在生存分析中,我们的数据证实R-ISS系统可以明显地区别患者OS的差异(P=0.001)。进一步行Cox预后风险模式评估R-ISS的效率,R-ISS预后Ⅲ期对Ⅰ期的HR值为9.606,明显高于ISS中的Ⅲ期对Ⅰ期中的4.127;同样,R-ISS较原ISS中Ⅱ期对Ⅰ期,HR值增加近乎两倍,证实R-ISS评估患者OS的预后价值优于ISS分期。

因本研究收集的接受移植及沙利度胺治疗的患者例数尚少,未观察到R-ISS不同分期患者OS及PFS的差异具有统计学意义,仍需扩大样本进一步验证此评估体系。

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关键词
主题词
多发性骨髓瘤
R-ISS分期系统
预后